Planejamento de inibidores da polimerização de microtúbulos: predição da atividade biológica de um grupo de chalconas e proposição de novas estruturas - Lipinski, Célio Fernando (2021)
Dentre os diversos agentes anticâncer estudados atualmente, as chalconas são alternativas bastante promissoras. A atuação dessas se dá a partir da inibição da polimerização dos microtúbulos, os quais são fundamentais nos processos de mitose e manutenção estrutural da célula. Visando aprimorar a funcionalidade dessa classe de compostos, foi realizado um estudo com um grupo de 87 chalconas, onde foram utilizados métodos computacionais de predição de atividade biológica e de análise de interações entre ligante e receptor. Para a predição da atividade biológica, foram gerados modelos de Relações Quantitativas Estrutura-Atividade (QSAR) utilizando métodos de Mínimos Quadrados Parciais (PLS) e Redes Neurais Artificiais (ANN), além da geração de modelos de Holograma QSAR (HQSAR) e QSAR tridimensional (QSAR 3D). No estudo das interações, foram realizadas análises de docagem molecular, buscando encontrar características nos complexos que influenciem na atividade biológica de tais compostos. Nas análises de QSAR, os métodos de PLS e ANN apresentaram resultados bastante semelhantes e igualmente satisfatórios. Nas análises de HQSAR, a escolha adequada da melhor combinação de distinção dos fragmentos possibilitou a geração de um modelo com capacidade preditiva. E nas análises de QSAR 3D, o método de Análise Comparativa dos Campos Moleculares (CoMFA) apresentou resultados ligeiramente superiores aos do método de Análise Comparativa dos Índices de Similaridade (CoMSIA). As análises de docagem molecular sugerem que a interação desses compostos se dê numa região ligeiramente diferente que a colchicina (ligante de referência) nesse sítio de ligação pois, apesar do sítio de ligação desses compostos estar localizado na β-tubulina, os ligantes interagem numa região de interface, entre a α e a β-tubulina. Após todas as análises, foi possível propor um grupo de 36 novas estruturas, e predizer a atividade biológica das mesmas a partir dos modelos gerados, a fim de que possam ser uma alternativa para a modulação da dinâmica dos microtúbulos e para o tratamento do câncer.