Associação do quimioterápico paclitaxel a uma microemulsão rica em colesterol (LDE): estudos de toxicidade, biodistribuição e atividade terapêutica em modelo animal - Rodrigues, Debora Garcia (2004)
Depois de ser injetada na circulação, a microemulsão rica em colesterol (LDE) é captada pelos receptores da lipoproteína de baixa densidade (LDL), os quais são super expressados em algumas células neoplásicas. Portanto, a LDE pode ser utilizada como veículo no direcionamento de agentes quimioterápicos para tecidos neoplásicos. O paclitaxel, uma droga de ação anti-neoplásica conhecida, é utilizado em câncer avançado de ovário e mama. Além dos efeitos colaterais causados pelo fármaco, o veículo usado para sua solubilização, é responsável por importantes reações de hipersensibilidade. Neste estudo, a adição do grupo oleíla a molécula de paclitaxel foi proposta com a finalidade de se aumentar a lipofilicidade do fármaco e permitir uma associação estável com a LDE. A pureza e o rendimento da reação foram obtidos por HPLC, RMN e espectrometria de massa. A estabilidade do complexo foi avaliada através de diálise contra plasma, ultracentrifugação e variação do tamanho da partícula. O seu mecanismo de captação, atividade citostática e mecanismo de ação foram testados em linhagens celulares de câncer, NCI-H292 e B16F10. A toxicidade aguda foi determinada em camundongos saudáveis e a biodistribuição, farmacocinética e atividade anti-tumoral foram determinadas em camundongos inoculados com tumor de melanoma B16. LDE-oleato de paclitaxel é estável, contudo sua atividade citostática é diminuída quando comparado à sua preparação comercial, fato que pode ser atribuído a citotoxicidade do veículo da formulação comercial. LDE-oleato de paclitaxel aumenta a fase G2/M do ciclo celular, assim como a formulação comercial o faz. A tolerabilidade do complexo aos camundongos foi surpreendente, de tal forma que a dose letal (DL50) é dose vezes maior do que a da formulação comercial (DL50=364 and 31,8 mg/kg, respectivamente). LDE concentrou o paclitaxet aproximadamente quatro vezes mais no tumor do que nos tecidos normais adjacentes. A eficácia terapêutica do complexo é maior do que a do fármaco comercial, e é atribuída ao retardamento do crescimento do tumor, aumento da sobrevida e % de cura dos animais tratados. Em conclusão, LDE-oleato de paclitaxel é um complexo estável com índice terapêutico superior ao da preparação comercial.