Estudo clínico e molecular de pacientes com síndrome de Noonan e síndromes relacionadas à síndrome de Noonan pelo sequenciamento de nova geração - Moraes, Michelle Buscarilli de (2019)
INTRODUÇÃO: a síndrome de Noonan é a doença monogênica mais comum dentro do grupo das RASopatias, as quais são causadas por variantes em genes da via de sinalização RAS/MAPK e que se caracterizam por um envolvimento neurocardiofaciocutâneo. Uma nova técnica molecular, o sequenciamento de nova geração, capaz de gerar um grande número de dados genômicos em um único experimento, vem sendo empregado na última década com grande êxito na confirmação da hipótese clínica das doenças monogênicas, particularmente naquelas que apresentam uma grande heterogeneidade genética, assim como na descoberta de novos genes em doenças sem o conhecimento completo de suas bases moleculares, como é o caso da síndrome de Noonan. OBJETIVOS: Avaliar as características clínicas e as bases moleculares responsáveis pela síndrome de Noonan e síndromes relacionadas à síndrome de Noonan. MATERIAS E MÉTODOS: Foram incluídos 104 pacientes com suspeita clínica de uma RASopatia, 79 deles com síndrome de Noonan, classificados como casos típicos (55) ou atípicos (24), de acordo com critérios clínicos da literatura. O sequenciamento de nova geração incluiu o sequenciamento do exoma ou um painel de genes contendo aqueles já associados às RASopatias. RESULTADOS: variantes pontuais classificadas como patogênicas ou provavelmente patogênicas em heterozigose foram encontradas em 59 probandos (57%): 59 delas em genes já associados às RASopatias, destacando-se o gene PTPN11 pela frequência (28 indivíduos - 44%) e três variantes novas nos genes NF1 e MAP2K2. Nos pacientes com síndrome de Noonan e classificados como típicos, a positividade do sequenciamento foi de 73%, bem superior ao observado nos casos atípicos (12,5%). Quatro indivíduos apresentaram variantes em genes associados a outras doenças monogênicas e um indivíduo apresentou uma microdeleção de 1,1Mb no cromossomo 19p13.3 de novo. O exoma do trio em um indivíduo mostrou a presença de uma variante de novo em ACTC1, gene associado anteriormente a alterações cardíacas. Entre os achados clínicos, dois indivíduos com variantes em NRAS, um com uma variante incomum no gene HRAS e outro em PPP1CB apresentaram fenótipos distintos ou com achados clínicos ainda não descritos, ampliando o espectro de características clínicas nas RASopatias. CONCLUSÕES: O sequenciamento de nova geração foi efetivo tanto na confirmação diagnóstica no grupo das RASopatias, particularmente naqueles casos de síndrome de Noonan considerados típicos, como na ampliação fenotípica associada a genes específicos, como NRAS, HRAS e PPP1CB. Permitiu ainda a identificação de uma variante no gene ACTC1 em um indivíduo com síndrome de Noonan típico, sugerindo que seu produto gênico desempenhe um papel mais amplo no desenvolvimento fetal