Sequenciamento completo do exoma no diagnóstico de defeitos do desenvolvimento cerebelar e da migração neuronal cerebral - Cabral, Katiane Sayão Souza (2022)
As malformações do sistema nervoso central são a segunda causa mais comum de anomalias congênitas, após as cardiopatias, sendo responsáveis por significativa morbi-mortalidade infantil. No Brasil, cerca de um terço dos óbitos infantis por essa causa correspondem a malformações cerebrais, muitas de etiologia ainda mal definida. O desenvolvimento do cérebro e do cerebelo ocorre em etapas como diferenciação, proliferação, migração e desenvolvimento pós-migracional, orientadas pelas mesmas proteínas do citoesqueleto, razão pela qual é comum a associação, por exemplo, de malformações do desenvolvimento cerebelar com distúrbios da migração neuronal cerebral. O sequenciamento do genoma, ou sua porção codificante, o exoma, tem permitido elucidar a etiologia genética de muitas malformações encefálicas, bem como sugerido novos fenótipos associados a mutações gênicas já descritas. O principal objetivo do presente estudo foi investigar a importância do sequenciamento completo do exoma no esclarecimento etiológico de malformações cerebrais e cerebelares, especificamente dos defeitos do desenvolvimento cerebelar e da migração neuronal cerebral. Trata-se de um estudo observacional de série de casos, descritivo e retrospectivo. Foi analisada uma amostra de 20 pacientes, com idades entre 1 e 12 anos, com defeitos do desenvolvimento cerebelar e da migração neuronal cerebral, submetidos a investigação genética no período de 19/02/2013 a 16/06/2020. Foram avaliados exames de neuroimagem já realizados, e revisados por radiologistas, com a finalidade de padronizar a análise das imagens. A proporção de prevalência entre os sexos foi de 1:1. Todos os pacientes avaliados apresentavam atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, sendo epilepsia de difícil controle a segunda manifestação clínica mais comum (75%). Ao exame clínico, hipotonia muscular global foi o achado mais frequente. À análise de neuroimagem, as alterações mais comuns foram hipoplasia pontocerebelar e cerebelar, coexistindo com distúrbios da migração neuronal cortical em apenas um paciente. Dos 16 genes encontrados neste estudo, 5 (31.2%) codificam proteínas relacionadas ao citoesqueleto, sendo que 3 (18.7% do total) codificam subunidades das tubulinas, proteínas dos microtúbulos. Do total de variantes encontradas, 33.3% jamais haviam sido descritas na literatura ou em bancos de dados de variantes. Em um caso, foi encontrada uma variante descrita em gene de lissencefalia (PAFAH1B1), sendo o fenótipo de hipoplasia pontocerebelar sem distúrbio de migração neuronal. Em outro, com fenótipo de polimicrogiria, foi encontrada variante (em ATP1A3) relatada como patogênica na literatura, sem descrição de fenótipo; no entanto, havia relato de malformações corticais associadas ao ATP1A2, que codifica outra subunidade da mesma proteína, sugerindo uma possível expansão do fenótipo associado ao ATP1A3, o que foi confirmado posteriormente com relato na literatura médica. Desta forma, conclui-se que o sequenciamento completo do exoma tem papel fundamental no diagnóstico dos defeitos no desenvolvimento cerebelar e da migração neuronal cerebral, distúrbios por vezes coexistentes, tendo em comum a presença de mutações em genes relacionados ao citoesqueleto, entre outros. A descoberta e o aprimoramento desta técnica tem possibilitado confirmações diagnósticas a partir de correlações genótipo-fenótipo conhecidas, bem como sugerido novas correlações, com expansões de fenótipos associadas a determinados genes e de genótipos possíveis em determinadas doenças