Antichagásicos potenciais: planejamento e síntese de híbridos moleculares e de azaindóis - Pernichelle, Filipe Gomes (2023)
A doença de Chagas é uma antropozoonose comum na América Latina e sua transmissão ocorre através do parasita denominado Trypanosoma cruzi. Essa doença negligenciada apresenta graves problemas de saúde pública no continente americano, entretanto, devido à globalização e à imigração legal e ilegal de pessoas provenientes de países endêmicos, diversos casos têm sido relatados em outros países, como Estados Unidos, Canadá, Japão e Austrália, assim como em diversos países da Europa. Atualmente, nos 21 países considerados endêmicos, aproximadamente 75 milhões de pessoas estão expostas à infecção, seis a sete milhões estão infectadas e mais de 30 mil novos casos surgem por ano. Além disso, cerca de oito mil recém-nascidos são contaminados durante a gestação e em torno de 14 mil pessoas morrem anualmente por Chagas, sendo assim considerada a doença tropical que mais mata no mundo. Descoberta há mais de 100 anos, sua quimioterapia ainda é precária, contando com apenas dois fármacos disponíveis no mercado, nifurtimox e benznidazol, este último, o único disponível no Brasil. Ambos apresentam baixa taxa de eficácia na fase crônica da doença e mais de 80% dos pacientes não obtêm a cura parasitológica neste estágio. Por estes dados alarmantes citados, observa-se a importância da busca por compostos que sejam mais eficazes contra o T. cruzi. Em face da necessidade da busca por moléculas com atividade anti-T. cruzi e ante o fato de as terapias baseadas em liberadores de óxido nítrico (NO) e inibições enzimáticas da CYP51 e da Fe-SOD, e inibição de proteínas quinases se apresentarem como interessantes abordagens para o planejamento de novos antiparasitários, sintetizou-se duas novas séries de compostos, uma com híbridos, contendo grupo piperazina como linker e com interação na Fe-SOD, grupo furoxano como liberador de NO e grupo aromático substituído com possível interação com a enzima CYP51 e a outra com azaindóis potencialmente inibidores de quinases. Os híbridos foram obtidos com bons rendimentos, em geral. Ensaiados em T. cruzi, os compostos obtidos não se mostraram ativos nas condições dos testes, tampouco tóxicos em células de mamíferos, à exceção de FGP-30B e FGP-46A, que apresentaram atividade modesta (50% de atividade antiparasitária), e do FGP-33B, que foi moderadamente citotóxico (50% de atividade anticelular). Obtiveram-se, adicionalmente, com bons rendimentos, 5 derivados de azaindol. A atividade biológica desses compostos será determinada proximamente.