Estratégias em modelagem molecular para a identificação de novos candidatos à fármacos para a leishmaniose - Teles, Henrique Rodrigues (2022)
A leishmaniose é uma doença tropical negligenciada (DTN) que acomete cerca de 1 milhão de pessoas por ano, sendo que 1 bilhão de pessoas vivem em áreas endêmicas. A leishmaniose visceral, causada pelas espécies Leishmania donovani e Leishmania infantum, é a forma mais grave da doença, apresentando altas taxas de mortalidade quando não tratada adequadamente. O tratamento disponível é complexo, tem longa duração e apresenta alta toxicidade. Portanto, o desenvolvimento de novos fármacos seguros e eficazes para a leishmaniose visceral é de grande urgência. Neste trabalho, estratégias de planejamento de fármacos baseado na estrutura do receptor (SBDD, do inglês Structure-based drug design) e na estrutura do ligante (LBDD, do inglês Ligand-based drug design) foram utilizadas. Modelos de relações quantitativas entre estrutura e atividade (QSAR, do inglês Quantitative structure-actitivy relationships) foram desenvolvidos para uma série de compostos bioativos frente a L. infantum. Os modelos gerados apresentaram alta consistência interna e capacidade de predição externa. Adicionalmente, estes modelos identificaram características importantes para a atividade biológica dos compostos e, portanto, são úteis para o planejamento de novas moléculas bioativas contra L. infantum. Na estratégia em SBDD, utilizou-se como alvo molecular a enzima metionil-tRNA sintetase de L. infantum (LiMetRS), essencial para a síntese de proteínas. A estrutura tridimensional da LiMetRS foi predita por modelagem por homologia, utilizando-se como templates a MetRS de Trypanosoma brucei e L. major. O modelo foi validado e, utilizando propriedades moleculares de inibidores da enzima, foram realizadas triagens virtuais no banco de dados ZINC, resultando em 5.340.480 compostos que foram selecionados para estudos de docagem molecular. Etapas adicionais de triagem virtual foram realizadas com um programa desenvolvido pelo autor para selecionar apenas os ligantes que interagem com aminoácidos específicos do sítio de interação da LiMetRS. Ao término do processo de triagem virtual, 10 moléculas foram selecionadas. Esse conjunto de moléculas interage com aminoácidos importantes para a estabilização de ligantes no sítio ativo da enzima, em uma região altamente conservada. A molécula melhor pontuada deste conjunto foi submetida a estudos de dinâmica molecular para avaliação da sua estabilidade e das interações intermoleculares no sítio de interação. As estratégias em LBDD e SBDD desenvolvidas neste estudo contribuem para uma melhor compreensão dos fenômenos de reconhecimento molecular entre LiMetRS e potenciais inibidores, e para o planejamento de novas moléculas bioativas para o tratamento da leishmaniose visceral.