Fatores epigenéticos modulando a variabilidade fenotípica em um modelo murino da síndrome de Marfan - Roberto, Rayssa de Carvalho (2024)
A síndrome de Marfan (SMF) é uma doença autossômica dominante e altamente penetrante, causada por variantes patogênicas no gene FBN1, que codifica a proteína fibrilina-1, o maior componente estrutural da matriz extracelular, que fornece suporte estrutural ao tecido conjuntivo e elasticidade quando combinada com outras proteínas. A SMF tem uma prevalência aproximada de 1 em 5000 indivíduos, e 25% dos casos resultam de variantes de novo. As principais manifestações são ectopia lentis (deslocamento da lente ocular), aneurisma e dissecção aórtica, anormalidades esqueléticas caracterizadas por crescimento excessivo dos ossos longos, cifose e escoliose. Manifestações pulmonares também são observadas e podem ser influenciadas por outras manifestações, como as esqueléticas. Adicionalmente, a SMF exibe uma marcante variabilidade clínica intra e interfamiliar, sugerindo o envolvimento de genes modificadores e outros mecanismos como responsáveis por essa variação. O modelo animal mg&#916 suploxPneosup, com uma variante dominante negativa no gene Fbn1, estabelecido em camundongos da linhagem 129/Sv heterozigotos e isogênicos, apresenta as manifestações oculares, cardiovasculares, pulmonares e esqueléticas, além da variabilidade clínica observada em paciente com SMF. Devido a essas diferenças fenotípicas entre os camundongos heterozigotos e isogênicos da linhagem 129/Sv, sugere-se que alterações epigenéticas possam contribuir para a variabilidade clínica observada na doença. O objetivo deste trabalho foi utilizar este modelo animal para entender a influência da metilação do DNA na expressão gênica, que por consequência poderiam estar modulando a gravidade dos fenótipos relacionados à doença. Foram utilizados dados de RNAseq e de metiloma gerados a partir do material genético extraído do pulmão de 11 animais com fenótipos leves e graves, para realizar uma análise comparativa entre esses dois grupos. As comparações resultaram em diversos genes potencialmente envolvidos na modulação dos fenótipos, incluindo genes envolvidos na produção de colágeno e na organização e degradação da matriz extracelular. Relações entre os resultados de expressão e metilação foram estabelecidas, identificando genes cuja expressão possa estar sendo controlada por marcas de metilação, e com potencial para modular os fenótipos da SMF.