Efeitos dos fatores de transcrição FOX (Forkhead-Box) na resistência ao tratamento com quimioterápicos nos pacientes com neuroblastoma - Gimenez, Thamiris Magalhães (2021)
Neuroblastoma (NB) é o tumor sólido extra craniano mais comum da faixa etária pediátrica, derivado do sistema nervoso simpático periférico. Apesar de uma melhora na resposta ao tratamento baseada na estratificação de risco, em pacientes com a forma mais agressiva da doença, a taxa de sobrevida é inferior a 50%. Sendo assim, novas estratégias que previnam a resistência ao tratamento são necessárias. Estudos recentes demostraram o envolvimento de alguns membros da família dos genes FOX, como FOXO3, FOXM1 e FOXK2 com a resistência ou sensibilidade de alguns quimioterápicos convencionais (cisplatina, epirubicina e doxorrubicina). Neste estudo identificamos em 10 pacientes com MYCN não amplificado, mutações em FOXM1, FOXK2, FOXO3 por análise de sequenciamento de exoma completo (NGS). Todos esses pacientes recidivaram e foram a óbito. As mutações do oncogene FOXM1 levaram ao aumento de expressão nuclear nos tumores desses pacientes, ativando a transcrição de seus dois alvos anti apoptóticos, BCL2 e BIRC5/Survivin diretamente relacionados com a resistência ao tratamento com os quimioterápicos doxorrubicina e carboplatina. Nos FOX supressores tumorais, FOXK2 e FOXO3, as mutações diminuíram a expressão na fração nuclear em relação a fração citoplasmática levando-os a degradação e diminuindo a regulação de seus alvos pró apoptóticos. As mutações em FOXK2 diminuíram a expressão de seu alvo transcricional apoptótico FOXO3. As mutações em FOXO3 diminuiram a expressão de seus alvos Bim, p27kip1 e p21. Concluindo os nosso resultados demonstraram que as mutações identificadas em FOXM1, FOXK2 e FOXO3 estão associadas a resistência ao tratamento observada nesses pacientes. Estes dados podem contribuir para o desenvolvimento de novos alvos terapêuticos que melhorem a resposta ao tratamento dos pacientes com neuroblastoma MYCN não amplificado