Desenvolvimento racional de novos compostos derivados de arilpiperazina utilizando métodos de QSAR e ancoramento molecular - Santos, Gênisson dos Reis (2024)
A depressão já é a doença mais incapacitante do planeta, afeta hoje mais de 300 milhões de pessoas e pode levar ao suicídio. Cerca de 30% dos pacientes não respondem ao tratamento médico disponível. O receptor de serotonina da classe 5- HT2a, é considerado a chave no tratamento da depressão. Compostos de arilpiperazina são responsáveis por diversos efeitos farmacológicos e são encontrados como ligantes em receptores de serotonina, como o subtipo 5-HT2a. Visando aprimorar a atividade terapêutica de um conjunto de 106 moléculas derivadas de arilpiperazina, métodos computacionais foram empregados para predição da atividade biológica e análise de interações entre receptor e ligante. Para predição da atividade biológica foram realizados estudos de QSAR, utilizando Mínimos Quadrados Parciais (PLS) e Redes Neurais Artificiais (ANN), além de modelos de QSAR-3D baseados em campos. Para a análise das interações ligante-proteína foram feitas análises de docking. Primeiramente, descritores moleculares e eletrônicos foram selecionados a partir de matrizes de correlação e algoritmo genético (AG). Em seguida, esses descritores foram utilizados para construir modelos estatísticos PLS e ANN, que se mostraram robustos e preditivos. Dos modelos de QSAR-3D foram extraídas importantes informações estruturais a partir dos mapas de contorno estérico, eletrostático, hidrofóbico e doadores/aceptores de ligação de hidrogênio. As análises de docking permitiram obter informações valiosas sobre o modo de ligação dessas moléculas com o sítio ativo do recptor 5-HT2a, além de possibilitar a investição de uma possível seletividade desses compostos em relação às proteínas homólogas 5-HT2b e 5-HT2c. Por fim, dezoito novos compostos derivados de arilpiperazina foram desenhados, suas atividades biológicas foram previstas pelos modelos PLS e ANN e sua força de interação com o receptor 5-HT2a foi investigada via análises de ancoramento. Os valores previstos de pIC50 apresentaram resultados muito satisfatórios tanto pelos modelos PLS quanto por ANN, destacando-se os compostos G5 e G7 (predito pelo modelo PLS) e G3 e G15 (predito pelo modelo MLP-ANN) que apresentaram pIC50 predito acima de 7,85 pontos. Já nas análises de ancoramento os compostos G5, G6 e G7 apresentaram altos valores de interação com o sítio ativo da proteína alvo com valores de pontuação de 88,35; 95,81 e 92,13 pontos para a função GoldScore, respectivamente. Os resultados aqui obtidos sujerem que as moléculas G5, G6 e G7 são ótimas candidatas a serem sintetizadas e testadas frente ao receptor 5-HT2a.