Structure-activity relationships of cysteine protease inhibitors - Rocho, Fernanda dos Reis (2019)
Enzimas são responsáveis por regular grande parte dos processos biossintéticos de organismos vivos. Devido a isso, a identificação de compostos bioativos que atuam em enzimas é fundamental na área de química medicinal. As cisteíno proteases (CPs) apresentam diversas funções essenciais em organismos vivos; logo, membros desta classe de enzimas são considerados alvos promissores para intervenções terapêuticas. Cinco CPs que estão envolvidas em um grande número de doenças humanas foram estudadas neste trabalho, tais como as catepsinas L, S e K, alvos para o câncer e osteoporose, cruzaína e a cisteíno protease da classe B (LmCPB), alvos para doenças parasitárias como doença de Chagas e leishmanioses, respectivamente. Neste trabalho foi realizada a caracterização cinética de uma série de dipeptidil nitrilas que atuam como inibidores de CPs por meio de ligação covalente reversível. Modificações estruturais foram implementadas nas posições P1, P2, e P3 para avaliar a interação com os correspondentes subsítios S1, S2 e S3 das CPs. Através da análise de pares moleculares (MMP) e relação estrutura atividade (SAR), estimamos como o efeito de não aditividade para diferentes grupos nas posições P1 e P2 pode influenciar no modo geral de interação dos inibidores. Demonstramos que, apesar do grande conhecimento sobre o subsítio S2, os subsítios S1 e S3 também podem aumentar a afinidade e seletividade para as CPs desejadas. O desenovelamento térmico da cruzaína foi avaliado neste trabalho através da técnica de calorimetria diferencial de varredura (DSC), na qual um desenovelamento irreversível foi obtido. Juntamente, reportamos que alguns dos ligantes utilizados na análise foram capazes de estabilizar a estrutura da cruzaína em mais de 13 °C. Além disso, foi observada uma correlação linear entre a afinidade (pKi) dos ligantes e os valores de ΔTm obtidos para a mesma série de inibidores.