Análise genético-molecular integrada aplicada ao processo de investigação de pacientes com diagnóstico clínico de MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) - Santana, Lucas Santos de (2017)
Introdução: O sequenciamento completo do genoma humano foi finalizado em 2003, tornando-se responsável por uma revolução na prática médica, geralmente referenciada como a era da genômica e da medicina personalizada. O aumento na demanda por testes genéticos e a introdução de novos métodos de sequenciamento em larga escala tem gerado um inevitável crescimento no número de variantes raras mapeadas. Tal fato levou à expansão de áreas do conhecimento necessárias, tanto para uma adequada avaliação do real significado clínico desses achados, como para uma indicação mais criteriosa da investigação genética. Devido a isso, torna-se necessário otimizar os processos, desde a seleção dos casos sob suspeita até a coleta, armazenamento e análise dos dados clínico-laboratoriais e moleculares obtidos, visando a uma melhor acurácia no diagnóstico, tratamento e aconselhamento genético. Uma obtenção e interpretação adequada dos achados genético-moleculares, aliados a critérios clínicos de seleção adequados, resultaria no que hoje constitui a análise genética multifatorial ou integrada. Objetivo: O presente trabalho teve como objetivo implementar a análise genético-molecular integrada ao processo de investigação de pacientes com diagnóstico clínico de MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young). Materiais e métodos: A prevalência dos dois subtipos mais frequentes de MODY (MODY-GCK e MODY-HNF1A) foi investigada em uma grande coorte de famílias brasileiras. Todas as variantes identificadas como relacionadas ao fenótipo foram criteriosamente classificadas quanto a suas reais evidências de patogenicidade por meio da implementação das mais recentes diretrizes de obtenção e interpretação de achados genéticos. Resultados: Cento e nove probandos foram investigados, 45% (49/109) com suspeita clínica de MODYGCK e 55% (60/109) de MODY-HNF1A, além de 94 familiares, o que resultou na identificação de 25 variantes únicas candidatas no gene GCK em 30 probandos (61% - 30/49), além de 7 em 10 indivíduos com suspeita de MODYHNF1A (17% - 10/60). Dos 87 familiares sob risco rastreados, 43 eram portadores da mesma variante da família (37 - GCK e 6 - HNF1A). Um provável efeito fundador foi identificado com relação a uma deleção/inserção do tipo frameshift, presente em três probandos com MODY-GCK oriundos da mesma região do país. A implementação dos critérios da ACMG (The American College of Medical Genetics and Genomics) de avaliação de evidências de patogenicidade resultou na classificação de uma grande parcela das variantes como patogênica (36% - GCK / 86% - HNF1A) e provavelmente patogênica (44% - GCK / 14% - HNF1A), restando 16% com uma associação ainda incerta com o fenótipo investigado. Quatorze novas variantes foram identificadas (12 - GCK / 2 - HNF1A), ampliando, assim, o espectro de alterações associadas a MODY. Conclusões: Esta abordagem investigativa nos permitiu não apenas esclarecer a etiologia genética de inúmeros casos com diagnóstico clínico de MODY, como também determinar a classificação de patogenicidade das variantes de uma maneira mais detalhada, reforçando, principalmente, a provável relação com o fenótipo dentre aquelas ainda não descritas