Descoberta de derivados de marinoquinolina como inibidores de Plasmodium falciparum - Souza, Guilherme Eduardo de (2022)
A malária é a doença tropical com maior taxa de mortalidade global. O surgimento de resistência às terapias de primeira linha reforça a necessidade de descoberta e desenvolvimento de novos candidatos a fármacos. O objetivo deste trabalho foi a descoberta de novos derivados marinoquinolínicos (pirrolo[2,3-c]quinolínicos) como inibidores do desenvolvimento da forma assexuada de Plasmodium falciparum. Nesse sentido, as posições 1, 3, 4 e 7 do núcleo marinoquinolínico foram exploradas para a obtenção de derivados mais potentes e seletivos. Um total de 167 compostos foram sintetizados e tiveram sua atividade biológica avaliada quanto a potência inibitória in vitro, citotoxicidade e seletividade. Os estudos da relação entre estrutura e atividade (SAR) dos derivados marinoquinolínicos levaram à identificação do composto 90 como o derivado mais potente e seletivo da série (IC503D7 = 0,14 μM; IC50HepG2 > 12,5 μM; SI > 89). Ensaios conduzidos com compostos representativos da série mostraram que as marinoquinolinas possuem baixa propensão em selecionar parasitos resistentes. Ensaios de microscopia confocal de fluorescência mostraram que as marinoquinolinas se distribuem de forma difusa no interior do P. falciparum. Estudos de investigação do mecanismo de ação indicaram que as marinoquinolinas não atuam através da inibição da biossíntese de isoprenoides, porém são capazes de inibir cisteíno-proteases citoplasmáticas do parasito. A avaliação do representante da série 151 frente a um painel de cepas resistentes forneceu novas evidências de que marinoquinolinas possuem mecanismo de ação antiplasmodial diferente ao dos antimaláricos como cloroquina, pirimetamina, sulfadoxina, mefloquina, atovaquona e MMV692848. Além disso, 151 foi capaz de eliminar parasitos que já possuem resistência a esses antimaláricos. Em conclusão, a série das marinoquinolinas possui considerável potencial, demonstrado pela alta potência e seletividade dos membros da série, aliada ao baixo efeito tóxico em células hepáticas, o mecanismo de ação diferente ao dos fármacos-padrão, o rápido efeito na inibição do crescimento parasitário e a pronunciada atividade inibitória frente as cepas resistentes do parasito. Portanto, esse conjunto de propriedades antiplasmodial dão suporte ao planejamento racional de novos derivados com propriedades otimizadas visando o desenvolvimento da próxima geração de fármacos antimaláricos.