Análise quimiométrica de seletividade nos sítios ativos de cisteíno proteases da família da papaína para o estudo de substâncias antiparasitárias e antineoplásicas - Morgantini, Felipe Marçal (2021)
Entre as enzimas pesquisadas pelo Grupo de Química Medicinal e Biológica NEQUIMED estão as cisteíno proteases (CP), especialmente as envolvidas em doenças negligenciadas, e.g. doença de Chagas, endêmica na América Latina, e Leishmaniose, endêmica em 83 países (forma visceral) incluindo o Brasil. As CP envolvidas neste trabalho pertencem a família da papaína: cruzaína do Trypanosoma Cruzi e catepsinas humanas: B, K, L e S. Por serem alvos terapêuticos de diversas patologias a inibição destas proteases é bastante pesquisada. A alta similaridade na sequência de aminoácidos torna a seletividade um desafio. Considerando a grande disponibilidade de estruturas cristalográficas depositadas, a abordagem computacional adotada foi a utilização de descritores tridimensionais: campos de interação molecular, onde o mapeamento energético é obtido através da interação intermolecular entre sondas químicas e proteína no sítio ativo, que é usado como variáveis na análise de componentes principais, o qual destacou regiões seletivas, racionalizando a busca de grupos químicos com propriedades similares ao modelo farmacofórico obtido. O espaço químico de busca utilizado foi delimitado por inibidores dipeptidil nitrila com elevada potência disponíveis na base de moléculas ChEMBL. A complementaridade química dos compostos selecionados foram analisados após docagem molecular para a seleção de substituintes químicos que foram utilizados como blocos construtores no planejamento de estruturas baseado no ligante denominado hibridização molecular, buscando aliar seletividade e potência farmacodinâmica nos compostos planejados.