Estrutura de dependência do genoma humano usando modelos com correlação entre indivíduos: uma abordagem combinando modelos mistos generalizados e campos Markovianos - Fernandes, Francisco José de Almeida (2023)
Conhecer a mistura genética herdada e suas implicações, tanto nas características gerais (fenótipos) quanto nas eventuais doenças hereditárias, é fundamental para compreender nossa história ancestral bem como nortear tratamentos médicos. A forma como os blocos de material genético estão estruturados no genoma e como são transmitidos é específico a populações e pode ser analisado através do levantamento de uma estrutura de dependência entre porções cromossômicas. O objetivo deste trabalho é propor uma metodologia estatística para estimar a estrutura de dependência entre marcadores moleculares do genoma humano levando em conta a estrutura dos dados, isto é, se a amostra consiste de indivíduos independentes ou se há relações de parentesco entre eles. Quando a amostra é formada por conjuntos de indivíduos com relação de parentesco (dados de famílias), é mais provável que eles compartilhem entre si grandes porções de material genético. Deste modo, obter regiões de dependência dentro do genoma usando dados de família, impõe um desafio adicional, relativamente ao caso de indivíduos independentes, uma vez que deve-se levar em conta que a dependência genômica pode trazer informação do parentesco entre os indivíduos da amostra. Neste trabalho, utilizamos dados de marcadores moleculares de plataformas SNP-array (do inglês Single Nucleotide Polimorphism) que, por sua grande densidade ao longo de todo o genoma, são considerados uma amostragem informativa da variabilidade genética humana. Cada marcador SNP é quantificado de acordo com o número de alelos alvo que carregam, podendo ser 0, 1 ou 2 alelos, descrevendo assim, em cada loco, uma variável aleatória com distribuição Binomial em dois ensaios independentes. O segmento genômico orientado, pode ser representado por uma sequência dessas variáveis aleatórias. A metodologia proposta combina a flexibilidade de Modelos Lineares Generalizados Mistos (MLGM), para acomodar na estimação a dependência familiar entre indivíduos (matriz de parentesco), com a abordagem de campos Markovianos (univariados), para encontrar o contexto (vizinhança) necessário para determinar o estado dos SNPs no genoma. Esta alternativa incorpora as duas dimensões de dependência envolvidas no problema que estamos tratando, isto é, entre indivíduos na amostra e entre marcadores no genoma, coerentemente à realidade biológica. Estabelecendo uma comparação da modelagem via MLGM e sob o modelo linear generalizado (sem considerar a dependência entre os indivíduos), é possível inferir o quanto da estrutura de dependência do genoma deve-se ao efeito de família. Um índice é proposto para quantificar a influência familiar em cada porção genômica. O algoritmo foi implementado na linguagem R e aplicado em estudos de simulação e a dados de famílias brasileiras, permitindo mapear a influência familiar ao longo de cada cromossomo, bem como em algumas regiões gênicas associadas a doenças com componente hereditário. Em particular, a região HLA (do inglês Human Leukocyte Antigen) foi caracterizada, em termos dos blocos obtidos, quanto à sua homogeneidade, conservação e influência familiar.