Caracterização do perfil de microRNAs e genes alvo muscular esquelético envolvidos na rarefação microvascular de ratos espontaneamente hipertensos: papel do treinamento físico - Fernandes, Tiago (2015)
A hipertensão arterial (HA) é uma síndrome multifatorial caracterizada por níveis elevados e sustentados de pressão arterial (PA). O treinamento físico (TF) aeróbio tem sido utilizado como um importante tratamento não farmacológico da HA, uma vez que ele corrige a rarefação microvascular e o perfil de fibras muscular e reduz a PA; entretanto, os mecanismos envolvidos são pouco conhecidos. Uma nova classe de pequenos RNAs, denominados de microRNAs (miRNAs), vem sendo muito estudados por regularem pós-transcricionalmente a expressão de seus genes alvo. Estudos avaliando o papel dos miRNAs na regulação do processo angiogênico e trofismo muscular tanto na HA quanto induzidos pelo TF são desconhecidos. Portanto, nosso objetivo é caracterizar o perfil de miRNAs e genes alvo do músculo esquelético envolvidos nos processos de rarefação microvascular e dano muscular na HA e verificar o papel terapêutico do TF de natação na correção desses parâmetros. Na primeira etapa do projeto, ratos espontaneamente hipertensos (SHR) com 3 meses de idade (HA recém estabelecida) e seus controles Wistar Kyoto (WKY) foram divididos em 4 grupos: SHR, SHR treinado (SHR-T), WKY e WKY treinando (WKY-T). O TF promoveu redução da PA em SHR e bradicardia de repouso acompanhando por um aumento VO2 nos animais treinados. O TF corrigiu a mudança na distribuição dos tipos de fibra muscular em SHR paralelamente a correção na expressão do miRNA-208b. A rarefação capilar foi prevenida em animais SHR-T concomitante a correção na expressão dos miRNAs-16, -21 e -126 envolvidos na promoção das vias angiogênicas e desativação de vias apoptóticas por alvejarem VEGF, Bcl-2 e PI3KR2. Na segunda etapa do projeto, SHR com 6 meses de idade (HA crônica) e seus controles WKY foram divididos nos mesmos 4 grupos da primeira etapa. Similares resultados foram observados nas respostas hemodinâmicas, mudança no perfil de fibras muscular e rarefação capilar. Em contraste, foi observado uma redução do VO2 acompanhado por uma atrofia e disfunção muscular em SHR. Além disso, estes animais apresentavam disfunção cardíaca e aumento na relação parede-lúmen da artéria femoral e arteríola muscular. O TF corrigiu estas alterações no vaso e no músculo. Curiosamente, o microarray de miRNAs muscular revelou um perfil de miRNAs envolvidos no remodelamento microvascular e muscular esquelético (miRNAs-96, -205, -182, -140, -328a, -665, -1, -499, -208b e -99b) possibilitando identificar genes alvo modificados pela HA e TF. Assim, alvos envolvidos na mudança do perfil de fibras, síntese protéica via IGF-I/ Akt/ mTOR e da via de sinalização angiogênica dependente e independente de VEGF foram prejudicadas na HA e corrigidos pelo TF. Juntos, os resultados apoiam a hipótese de que as alterações estruturais e funcionais advindas da progressão da HA possa ser regulada por um conjunto de miRNAs e genes alvo; e que o TF participa no restabelecimento muscular e da rede microvascular. Assim, há perspectiva do potencial terapêutico do uso de miRNAs no tratamento da HA