A empagliflozina inibe a atividade do NHE3 no túbulo proximal, preserva a taxa de filtração glomerular e restaura a euvolemia em ratos não diabéticos com insuficiência cardíaca - Borges Junior, Flavio Araujo (2023)
Os inibidores de SGLT2 melhoram o controle glicêmico suprimindo a recaptação de glicose no túbulo proximal renal (TP). Inicialmente desenvolvidos como agentes antidiabéticos, as gliflozinas reduzem morte por causa cardiovascular e a taxa de hospitalização por IC, independente da presença ou ausência de DM2. No entanto, os mecanismos subjacentes a estes robustos desfechos permanecem desconhecidos. Dado que o cotransportador de SGLT2 é expresso predominantemente no TP renal e considerando a fisiopatologia cardiorrenal na IC, este estudo tem como objetivo testar a hipótese de que o inibidor específico de SGLT2 empagliflozina exerce efeitos cardio e nefroprotetores em modelo experimental de IC não associado ao DM2. Testamos também a hipótese de que a empagliflozina inibe a atividade da isoforma 3 do trocador Na+/H+ (NHE3) no TP e melhora o manuseio renal de sal e água em ratos portadores de IC com fração de ejeção reduzida. Para tal, ratos Wistar machos foram submetidos ao infarto agudo do miocárdio para indução de IC ou cirurgia fictícia. Após quatro semanas, os animais que desenvolveram IC e os ratos Sham foram tratados com empagliflozina (Empa) ou não tratados por mais quatro semanas. Ratos HF tratados com Empa apresentaram menores concentrações séricas de peptídeo natriurético cerebral (BNP), menor hipertrofia do ventrículo direito e redução da fibrose intersticial e da hipertrofia miocitária. Na avaliação do manuseio renal de água e sal com sobrecarga salina, as respostas diuréticas e natriuréticas dos ratos HF tratados com Empa foram semelhantes àquelas de ratos Sham e maiores do que as observadas em ratos HF não tratados. Ademais, o tratamento com Empa também normalizou a taxa de filtração glomerular e a proteinúria nos ratos portadores de IC. A atividade de NHE3 no TP renal foi maior em ratos HF do que em animais Sham, enquanto o tratamento com EMPA reduziu substancialmente a atividade deste trocador. Curiosamente, evidenciamos também o aumento da função e da expressão de SGLT2 no TP de ratos HF, além da redução desta hiperexpressão com a terapia gliflozina. Em conjunto, nossos dados mostram que a prevenção da progressão da IC pela empagliflozina está associada à restauração da euvolemia com preservação da função glomerular e à inibição da atividade do NHE3 no túbulo proximal renal. Além disso, documentamos que a desregulação do TP com a hiperexpressão de SGLT2 pode estar envolvida na fisiopatologia da IC não diabética