Contribuição das variantes missense e não codificantes dos gener BRCA1/2 para a predisposição hereditária e resposta ao tratamento dos cânceres de mama e ovário - Santos, Elizabeth Santana dos (2020)
O câncer de mama e de ovário são atualmente definidos de acordo com as principais vias envolvidas na tumorigênese. Nos cânceres de mama/ovário hereditários (HBOC), os tumores com variantes patogênicas (PV) BRCA1/2 apresentam comprometimento na via de reparo do DNA por recombinação homóloga (HR). Por muitos anos, as variantes patogênicas dos genes BRCA1/2 foram pesquisadas apenas no DNA germinativo. Atualmente, essas informações são igualmente pesquisadas no tumor com o intuito de personalizar o tratamento. Porém, a razão da inativação desta via permanece incerta na maioria dos casos, mesmo na presença instabilidade genética confirmada por diferentes assinaturas. Oss estudos indicam que variantes patogênicas que inativam aproteína pode não ser o único mecanismo da disfunção da RH. Nesse contexto, o principal objetivo desta tese é identificar mecanismos alternativos de inativação da RH para melhorar: aconselhamento genético e otimizar a resposta terapêutica. Para esse fim, buscamos contribuir para a classificação de variantes BRCA1/2 não codificantes e e variantes missense de significado incertoe pesquisamos novos biomarcadores de resposta terapêutica aos agentes que danificam o DNA em outros genes da RH. Identificamos variantes germinativas nos principais elementos reguladores da transcrição do BRCA1 e BRCA2 e demonstramos que parte delas eram funcionalmente ativas e apresentavam argumentos adicionais sugerindo patogenicidade. Exploramos também as características moleculares de tumores da mama e do ovário de portadores da variantes BRCA1 e observamos um predomínio da perda do alelo selvagem no grupo de tumores com variantes patogênicas. Frente a este achado, propusemos incorporar as informações da LOH no modelo multifatorial para a classificação das variantes BRCA1. Finalmente, descrevemos mecanismos alternativos de inativação da recombinação homóloga em uma população de pacientes com câncer de ovário que apresentaram ótima resposta à quimioterapia à base de platina, incluindo hipermetilação do promotor BRCA1 emutações em outros genes da via