Transtorno do déficit de atenção/hiperatividade ao longo do desenvolvimento: epidemiologia, etiologia e terapêutica - Farhat, Luis Carlos (2023)
Nesta tese, serão apresentados seis estudos que preenchem lacunas no conhecimento sobre epidemiologia e apresentação clínica, etiologia e terapêutica do transtorno do déficit de atenção/hiperatividade (TDAH). No capítulo 3 focado em epidemiologia, abordamos o Estudo de Carga de Doença Global (GBD) 2019, o estudo mais importante utilizado em diversos países do mundo para determinar políticas de saúde pública. Nós reanalisamos os dados desse estudo com métodos similares aos adotados em revisões sistemáticas e meta-análises anteriores para avaliar criticamente a estimativa de prevalência reportada para o TDAH. Nossos resultados demonstraram que a prevalência agrupada de TDAH seria 5.41%, próximo ao encontrado em revisão sistemática anterior (~6%) e cerca de 2 vezes o valor reportado pelo GBD2019 para o ano correspondente (2.68%). Sugerimos que edições futuras do GBD devem indicar com maior transparência o possível impacto dos métodos estatísticos utilizados em seus resultados. No Capítulo 4, relacionado à epidemiologia e apresentação clínica, investigamos se as associações entre sintomas de TDAH na infância e sintomas de depressão ao longo do desenvolvimento são específicas, ou confundidas por outros traços do neurodesenvolvimento, desregulação emocional ou estressores socioambientais altamente correlacionados com sintomas de TDAH. Nós estimamos modelos gráficos de Gauss nos dados de duas coortes do Reino Unido, o Twins Early Development Study (4407 indivíduos) e a Avon Longitudinal Study of Parents and Children (10351 indivíduos). Nas duas coortes, encontramos correlações bivariadas significativas entre sintomas de TDAH e de depressão; no entanto, com base em dados replicados entre as coortes, esses pares de variáveis foram, na maioria, condicionalmente independentes e nenhum foi condicionalmente associado após considerar os efeitos de estressores socioambientais, desregulação emocional. Esses, por sua vez, encontraram-se associados tanto com os sintomas de TDAH quanto com os sintomas de depressão, indicando que as associações entre sintomas de TDAH e de depressão podem ser explicadas pelos estressores socioambientais e desregulação emocional. Esses achados devem informar estudos futuros sobre a prevenção de depressão no TDAH. No capítulo 5 focado em etiologia, avaliamos se há enriquecimento de variantes raras espontâneas deletérias no TDAH. Realizamos sequenciamento de exoma completo de 152 trios pais-crianças com TDAH e identificamos um risco relativo de 1.55 (intervalo de confiança [CI] 95% 1.02, 2.30). Ao combinar nossos resultados com um estudo caso-controle envolvendo mais de 3000 indivíduos com TDAH e 5000 controles, nós identificamos o gene lysine demethylase 5B (KDM5B) como de alta confiança de risco para o TDAH. Esses resultados contribuem com novas informações sobre a arquitetura genética do TDAH e ressaltam o potencial da metodologia que nós empregamos para identificar novos genes de risco em estudos futuros. Nos capítulos 6 a 8, focados em tratamento, investigamos os efeitos dos estimulantes no manejo de TDAH ao longo do desenvolvimento. Para tanto, conduzimos três revisões sistemáticas e meta-análises de ensaios clínicos randomizados controlados por placebo. Nos pré-escolares, nós demonstramos que os estimulantes apresentaram tamanho de efeito moderado para redução de sintomas de TDAH (diferença de média padronizada 0.59, IC 95% 0.41, 0.77), reforçando que essas medicações devem ser consideradas como uma opção no tratamento de TDAH nessa população. Nos escolares e adolescentes, nós demonstramos que a otimização de doses com escalonamento, conforme necessário e tolerado, até os limites máximos licenciados por agências regulatórias (por exemplo a Agência de Vigilância Sanitária) garantiu maiores reduções nos sintomas de TDAH e menores riscos de descontinuar o tratamento, reforçando a importância dessa prática no tratamento de TDAH nessa população. Por último, nos adultos, nós demonstramos que as doses acima dos limites licenciados por agências regulatórias podem não ter uma relação risco-benefício favorável, e assim, seu uso deve ser feito com cautela considerando a possibilidade de que os ganhos adicionais na redução de sintomas de TDAH podem ser pequenos com o aumento das doses acima dos limites licenciados. Em conclusão, os estudos apresentados nessa tese geraram avanços no conhecimento de diversos aspectos relevantes do TDAH. Os resultados contribuirão para o planejamento de serviços e priorização de recursos em sistemas de saúde, desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas e otimização das intervenções farmacológicas disponíveis no cenário atual para o tratamento do TDAH ao longo do desenvolvimento