Estratégias vacinais voltadas para o controle de tumores associados ao HPV-16: efeitos da associação de 1-metil-triptofano e melatonina na redução da imunossupressão tumoral e potencialização de uma vacina de DNA capaz de ativar linfócitos T CD8+ citotóxicos. - Souza, Patrícia da Cruz (2019)
A maioria dos casos de câncer cervical, assim como outros tipos de câncer da região anogenital, cabeça e pescoço, está associada à infecção persistente por papilomavírus humano (HPV), especialmente os tipos HPV-16 e HPV-18. A combinação da imunoterapia com os tratamentos convencionais tem emergido como uma importante estratégia no tratamento do câncer. Contudo, o grande desafio continua a ser a reversão do quadro imunossupressor desencadeado pelos tumores. Neste cenário, os adjuvantes imunometabólicos surgem como uma alternativa para o desenvolvimento de terapias mais eficientes. Diante disso, neste trabalho avaliamos a eficácia terapêutica da combinação de imunoterapia ativa contra tumores induzidos pelo HPV 16 (vacina de DNA pgDE7h) e dois adjuvantes imunometabólicos: o 1-metil-triptofano (1-MT), um inibidor da enzima indoleamina 2,3 dioxigenase-1 (IDO1) (importante mediadora da imunossupressão tumoral), e a melatonina, um potente antioxidante e imunoestimulante. Na primeira etapa, avaliamos o papel da enzima IDO1 na eficiência da vacina pgDE7h sobre o crescimento de tumores de células TC-1, que expressam as oncoproteínas E6 e E7 do HPV-16. A eficácia da vacina foi maior em camundongos deficientes em IDO1, onde se observou 90% de animais livres de tumor em comparação aos 30% em animais (WT). Em seguida, avaliamos o efeito da combinação da pgDE7h com inibidores da IDO1 (1-MT), administrado pela via oral em animais WT. Essa abordagem terapêutica foi capaz de controlar o crescimento tumoral e ativar linfócitos T CD8+ produtores de IFN-. Na segunda etapa do trabalho, avaliamos a combinação da vacina pgDE7h com a melatonina administrada pela via oral. Esta abordagem terapêutica não só aumentou a sobrevivência, como também foi capaz de levar à regressão tumoral total em 65% dos animais. Esse fenômeno foi associado à proliferação in vivo de células T CD8+ no baço e linfonodos e aumento de células T CD8+ produtores de IFN- no sangue e células T CD8+ E7 específicos intratumoral. A combinação terapêutica aumentou a migração de células dendríticas e diminuiu o número de células mielóides supressoras no microambiente tumoral. Nossos resultados destacam a relevância da associação do 1-MT e da melatonina em imunoterapias ativas e embasam futuros estudos clínicos destes adjuvantes imunometabólicos em abordagens terapêuticas para tumores associados ao HPV.