Contribuição do gene EFNB1 na etiologia da fissura orofacial associada ao hipertelorismo ocular - Galvanin, Ana Laura (2024)
Variantes patogênicas no gene EFNB1 (Xq13.1) causam a síndrome craniofrontonasal, condição extremamente rara, caracterizada por craniossinostose coronal, hipertelorismo ocular, nariz largo ou bífido, anomalias de dígitos e artelhos, unhas estriadas e alteração de corpo caloso. As mulheres heterozigotas para variante patogênica no gene EFNB1 são mais gravemente afetadas do que os homens hemizigóticos, os quais podem apresentar somente hipertelorismo ocular. O objetivo deste trabalho foi investigar variantes no gene EFNB1 em indivíduos com diagnóstico clínico de síndrome craniofrontonasal (8 do sexo feminino) ou com fissura orofacial e hipertelorismo (1 do sexo masculino), por meio do sequenciamento de Sanger. Foram encontradas seis variantes no gene EFNB1 em 8 dos 9 indivíduos afetados (7 do sexo feminino e um do sexo masculino), sendo 3 variantes missense, duas em sítio de splice canônico e uma nonsense. Duas variantes foram classificadas como patogênicas de acordo com o critérios do ACMG, 3 provavelmente patogênicas e 1 de significado incerto. Duas variantes foram recorrentes nos casos familiais (uma mãe e seu filho afetados e duas irmãs afetadas). Os principais sinais clínicos observados foram hipertelorismo ocular e raiz nasal larga (100%), assimetria craniofacial, ptose palpebral, pescoço curto e anomalias de dígitos e/ou artelhos (77,8%); assimetria de órbitas, estrabismo divergente e unhas estriadas (66,7%). Fissura de lábio e palato foi observada em 55,6% dos casos. Os dados obtidos nesse estudo permitiram concluir que variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas em heterozigose no gene EFNB1 resultam no fenótipo da síndrome craniofrontonasal, mesmo na ausência da craniossinostose coronal, em indivíduos do sexo feminino e variantes provavelmente patogênica em hemizigose no gene EFNB1 podem resultar em hipertelorismo ocular e fissura orofacial em indivíduos do sexo masculino. Recorrência do fenótipo da síndrome craniofrontonasal ou do hipertelorismo ocular associado à fissura orofacial pode ocorrer para famílias de indivíduos com variante patogênica ou provavelmente patogênica no gene EFNB1. O risco de recorrência a ser considerado é o previamente definido para síndrome ligada ao cromossomo X, com a reversão do fenótipo, característico de alteração no gene EFNB1.