Papel do receptor de succinato 1 (SUCNR1/GPR91) na imunopatologia da psoríase - Assunção, Stella Francy Vicente de (2020)
O succinato é um ácido dicarboxílico intermediário do ciclo de Krebs que desempenha uma função importante no metabolismo energético celular. Além de suas funções metabólicas, o succinato também realiza diversas funções ao interagir com seu receptor de membrana denominado Sucnr1, o qual é expresso em diversos tipos celulares. No sistema imune, foi demostrado que o Sucnr1 é principalmente expresso em células dendríticas (DCs), sendo envolvido com a ativação e migração destas células. Tendo em vista que as DCs são primordiais para o desenvolvimento e manutenção do processo inflamatório na psoríase e, consequentemente em seu modelo experimental, postulamos que a expressão do Sucnr1 por DCs imaturas induz a ativação e migração destas para linfonodos drenantes (dLNs) onde induzem células produtoras de IL-17, as quais ativam queratinócitos e amplificam o processo inflamatório na pele provocando lesões e cronicidade da doença. Desta forma, propomos investigar o papel do Sucnr1 no contexto de psoríase, se o receptor contribui para severidade e de que forma atua na doença. Acreditamos que na pele psoriática a expressão do Sucnr1 por DCs induz a migração destas para dLNs onde induzem populações de células produtoras de IL- 17. Primeiro verificamos que o Sucnr1 é positivamente modulado no modelo experimental de psoríase, depois induzimos psoríase em camundongos C57BL/6 (WT) e nocauteados para Sucnr1 (SUCNR1-/-), nos quais observamos redução de aspectos clínicos, histológicos e inflamatórios na pele de animais SUCNR1-/-. Em seguida investigamos a expressão do Sucnr1 por DCs e demais leucócitos e verificamos que demais leucócitos apresentam mais expressão do receptor do que DCs. Avaliamos então a expressão do Sucnr1 por células de origem hematopoiética e células de origem não-hematopoiética e verificamos que células de origem não-hematopoiética apresentam elevada expressão do Sucnr1. Para avaliar se a expressão do Sucnr1 por células de origem não-hematopoiética ou de origem hematopoiética é biologicamente mais relevante na psoríase experimental, realizamos um ensaio quimera e constatamos que quando as células de origem não-hematopoiéticas expressam o receptor, a psoríase se desenvolve independente de os leucócitos expressarem ou não o Sucnr1. Observamos que tanto o Sucnr1 quanto o Sucnr1 são expressos por queratinócitos. Quando tratamos animais com um creme 3% de succinato, estes desenvolveram aumento na espessura da pele. Os queratinócitos, células residentes da epiderme, apresentam elevada expressão de Sucnr1 na pele psoriática e o receptor contribui para manutenção do processo inflamatório.