Sistemas neuromodulatórios: implicações fisiopatológicas - Carrettiero, Daniel Carneiro (2008)
Esta tese está organizada basicamente em quatro capítulos. O Capítulo I aborda as linhas gerais do presente trabalho, onde o sistema nervoso é caracterizado por um mosaico de redes neurais altamente organizadas, as quais promovem o controle e a manutenção das atividades vitais do corpo humano. Redes neurais geneticamente enfraquecidas podem predispor os indivíduos a desenvolver diversas patologias. Moléculas neuromodulatórias podem atuar fortalecendo estas redes, colaborando com o controle destas doenças. O objetivo geral deste trabalho é estudar a ação de duas moléculas neuromodulatórias endógenas, a adenosina e a co-chaperona BAG-2, sobre redes neurais específicas associadas à hipertensão essencial e à doença de Azheimer, contribuindo, assim, para o melhor entendimento, controle e prevenção destas patologias. O Capítulo II analisa os possíveis efeitos da adenosina sobre o controle neural da pressão arterial associado à patologia da hipertensão essencial, especificamente no núcleo do trato solitário (NTS) de ratos normotensos (WKY) e espontaneamente hipertensos (SHR). O primeiro artigo científico do presente trabalho (Capítulo II) demonstra que os receptores A1 de adenosina, além de estarem distribuídos de forma heterogênea dentro do NTS estão aumentados em ratos hipertensos quando comparados a ratos normotensos. Esta diferença parece preceder o desenvolvimento da hipertensão nestes animais. O segundo artigo científico (Capítulo II) descreve que os receptores A1 de adenosina são capazes de aumentar tanto o número como a afinidade dos receptores alfa2-adrenérgicos dentro de núcleos específicos do NTS. Esta ação modulatória é diferenciada em ratos hipertensos quando comparados a ratos normotensos, sugerindo uma importante alteração associada à hipertensão nestes animais. No terceiro artigo científico (Capítulo II) foi observado que a ação modulatória desencadeada pelos receptores A1 de adenosina sobre os receptores alfa2-adrenérgicos é dependente de fosfolipase C (PLC) e parece, também, ser diferenciada em ratos hipertensos quando comparados a ratos normotensos. Neste contexto, os resultados destes três trabalhos sugerem que a ativação dos receptores A1 de adenosina, em certas condições, poderia estar sensibilizando sistemas hipotensores dentro de subnúcleos específicos do NTS através dos receptores alfa2-adrenérgicos utilizando fosfolipase C como mensageiro intracelular. Este mecanismo poderia estar associado ao desenvolvimento da hipertensão essencial. O Capítulo III analisa os possíveis efeitos da co-chaperona BAG-2 sobre a proteína Tau. Agregados desta proteína são uma das características histopatológicas marcantes encontradas no encéfalo de pacientes com mal de Alzheimer. Foi demonstrado no presente trabalho um elegante mecanismo de degradação da proteína Tau fosforilada, uma isoforma considerada tóxica para o ambiente intracelular, através da co-chaperona BAG-2. Esta molécula tem a capacidade de inibir a atividade da chaperona CHIP, uma ligase de ubiquitina, impossibilitando a ubiquitinação e conseqüente degradação da proteína Tau pela via proteossomo ubiquitina-dependente. Foi observado que a proteína BAG-2 se associa fisicamente à proteína Tau, alterando a via de degradação ubiquitina-dependente para uma via não muito usual, ubiquitina-independente. A supressão da proteína BAG-2 leva a um aumento nos níveis de Tau em neurônios e sua superexpressão, uma diminuição. Foi observado, também, que a supressão da proteína BAG-2 pode levar a formação de agregados filamentosos, sugerindo que o efeito modulatório da proteína BAG-2 poderia estar relacionado com a remoção dos agregados intracelulares encontrados em pacientes com a doença de Alzheimer. Concluindo, BAG-2 poderia ser um importante alvo farmacológico para o tratamento desta patologia. Por fim, o capítulo IV encerra o presente trabalho com considerações finais importantes para o estudo, prevenção e controle de patologias multifatoriais como a hipertensão essencial e a doença de Alzheimer. Este estudo sugere que a adenosina e a co-chaperona BAG-2 poderiam ser alvos farmacológicos interessantes, que em conjunto com outras subtâncias, poderiam colaborar com o fortalecimento de redes neurais geneticamente enfraquecidas as quais predispõem os indivíduos a desenvolver tais patologias