Análise da biogênese e disfunção mitocondrial na progressão da doença de Alzheimer em camundongos 3xTg-AD. - Singulani, Monique Patricio (2020)
A doença de Alzheimer (DA) caracteriza-se por perda neuronal associada as placas senis e emaranhados neurofibrilares (NFTs). Disfunção mitocondrial também foi encontrada na DA, bem como expressão reduzida do coativador 1α do receptor gama ativado pelo proliferador de peroxissoma (PGC-1α), um importante regulador da biogênese mitocondrial. No entanto, ainda não está claro até que ponto o comprometimento da biogênese mitocondrial influencia na disfunção das mitocôndrias no início e na progressão da DA. Neste estudo foi investigado a biogênese e a função mitocondrial, bem como o fenótipo comportamental de um modelo animal para a DA, o camundongo 3xTg-AD, avaliado nas idades de 1, 2, 4 e 6 meses. Primeiramente, avaliamos o genótipo e características histopatológicas através da técnica de imuno-histoquímica, confirmando o modelo utilizado. Demonstramos alterações significativas na expressão de PGC-1α avaliadas nas regiões CA1 do hipocampo e do giro dentado de camundongos 3xTg-AD, bem como níveis reduzidos de expressão de mRNA de PKAC-α, CREB, PGC-1α, NRF1, NRF2 e TFAM nos camundongos 3xTg-AD desde a idade de 1 mês. Camundongos 3xTg-AD também demonstraram redução da expressão proteica de pCREB/CREB, PGC-1α, NRF1 e TFAM, sugerindo que a biogênese mitocondrial provavelmente está prejudicada em idades precedentes ao desenvolvimento da doença. Além disso, camundongos 3xTg-AD de 4 e 6 meses de idade apresentaram diminuição do conteúdo mitocondrial, avaliado pela expressão proteica de VDAC2, e da função mitocondrial, demonstrado pela redução da expressão proteica do complexo IV, bem como nas atividades dos complexos II + III e IV. Esses resultados sugerem que o comprometimento da biogênese mitocondrial é um evento que antecede o desenvolvimento das manifestações patológicas da DA, podendo contribuir para o desencadeamento desta doença. Quando analisado o fenótipo comportamental, camundongos 3xTg-AD demonstraram redução da atividade exploratória, avaliado pelo teste de campo aberto (CA), e comportamento semelhante a ansiedade e depressão, avaliados pelos testes de CA, labirinto em zero elevado (LZE) e teste de nado forçado, desde a idade de 1 mês, e comportamento anedônico, avaliado pelo teste de preferência por solução de sacarose, com 6 meses de idade. No teste de reconhecimento de um novo objeto, observamos comprometimento da memória de curto prazo (MCP) nos camundongos 3xTg-AD de 4 meses, e de MCP e longo prazo (MLP) nos camundongos 3xTg-AD de 6 meses. Em conjunto, esses dados sugerem que o comprometimento precoce da biogênese mitocondrial pode ter contribuído para o desencadeamento de alterações comportamentais neuropsíquicas, e a redução do conteúdo junto ao comprometimento da função mitocondrial e desenvolvimento da patologia amilóide podem ter sido implicados no déficit cognitivo e no agravamento desta patologia. Coletivamente, de uma perspectiva terapêutica, a melhora da biogênese mitocondrial em estágios iniciais da DA pode ser uma abordagem farmacológica promissora para prevenir, retardar e/ou impedir o desenvolvimento desta doença.