Síntese e relação estrutura-atividade de derivados aminoglicosídeos com potencial atividade vestibular - Silva, Julierme Gonçalves da (2006)
Os antibióticos aminoglicosídeos, usados com maior freqüência no tratamento de infecções graves por microorganismos Gram-negativos, são conhecidos pelos seus efeitos ototóxicos, que podem ser caracterizados pela disfunção coclear e/ou vestibular. Entre os fármacos dessa classe existe certa seletividade em afetar a função coclear (amicacina, canamicina e neomicina), a vestibular (estreptomicina e gentamicina) ou ambas (tobramicina). A Doença de Ménière é caracterizada pela disfunção coclear e/ou vestibular unilateral com quadro de vertigens, surdez e zumbidos que levam a péssima qualidade de vida do paciente. Antibióticos vestibulotóxicos podem ser usados para provocar labirintectomia química na orelha doente levando ao desaparecimento dos sintomas. Neste trabalho foram preparados derivados simplificados de aminoglicosídeos que poderiam apresentar vestibulotoxicidade seletiva, dissociada da atividade coclear, úteis para o tratamento da Doença de Ménière. Já que neamina (1) é o grupo farmacofórico de neomicina (2), sendo essencial para atividade, nós focalizamos o trabalho na preparação de neamina (1) por fragmentação química de 2, e de seus derivados, utilizando procedimentos clássicos para obter os compostos tetra-azido-neamina (3), tetra-N-acetil-neamina (4), tetra-N-carboximetil-neamina (5), tetra-N-carboxibenzil-neamina (6), tetra-p-metoxibenzilimino-neamina (7) e 2-desoxi-estreptamina (9). Metil-neobiosamidina (8) foi isolada a partir da fragmentação química de 2. Foram realizados testes de atividade antimicrobiana (Micrococcus Juteus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Pseudomonas aeruginosa e Echerichia coli) e os compostos 1 e 2 mostraram atividade semelhante, com exceção à cepa de P. aeruginosa, que foi resistente a 1. Os compostos 3-9 foram menos ativos que seus precursores 1 e 2 contra as cepas testadas. As toxicidades coclear e vestibular foram estudadas através do Potencial Auditivo Evocado de Tronco Encefálico (PAETE), pelas Emissões Otoacústicas por Produto de Distorção (EOAPD) e por Microscopia Eletrônica de Varredura. Estes estudos foram realizados em cobaias albinas divididas em 7 grupos (n = 6 orelhas direitas - composto, n = 6 orelhas esquerdas - controle com solução salina 0,9%). Não houve danos morfológicos às células cocleares externas e também às células ciliadas do sistema vestibular pelo tratamento com os compostos 4 e 9. Adicionalmente, foi verificada a presença normal de EOAPD e PEATE conservando o limiar em 5 dB. Por outro lado, compostos 1 e 2 provocaram danos importantes às células sensitivas cocleares e vestibulares, sendo que 1 (100%) foi duas vezes mais tóxico ao tecido vestibular que 2 (50%). Além disso, as EOAPD foram ausentes e também foi observado aumento no limiar PEATE para os grupos tratados com 1 e 2. O composto 3 apresentou toxicidade letal elevada in vivo. Os compostos 5 e 7 foram tóxicos somente à cóclea, porém 5 foi tóxico para as células cocleares externas, enquanto 7 foi tóxico às células cocleares internas. Estes resultados são muito importantes para o estudo de relação estrutura-toxicidade de derivados aminoglicosídeos.