Importância da proteína quinase ativada por AMP (AMPK) na regulação da sinalização do TGF-β e diferenciação das células T reguladoras - Hernandez, Cesar Augusto Speck (2021)
As células T reguladoras (Tregs) são componentes cruciais da manutenção da imunotolerância periférica e modulação da resposta inflamatória crônica. O fator de transformação do crescimento beta (TGF-β) é uma das citocinas responsáveis pela diferenciação das Tregs induzindo a expressão do fator de transcrição FOXP3, o qual é considerado o principal regulador dos genes associados a diferenciação e função destas células. A proteína quinase ativada por AMP (AMPK) é um sensor do estado metabólico celular que é ativada quando ocorre um aumento da razão de AMP/ATP intracelular. Através da fosforilação de proteínas alvo, a AMPK promove a inibição de vias anabólicas, como sínteses de proteínas, e estimulação de vias catabólicas, como a glicólise, restaurando o equilíbrio metabólico. Interessantemente, a AMPK também regula vias de sinalização que não estão diretamente associadas com o metabolismo energético. Neste contexto, foi demonstrado em fibroblastos que a AMPK inibe a via de sinalização do TGF-β por fosforilar proteínas do complexo de Smads bloqueando a sua translocação para o núcleo. Por esse motivo, nós investigamos qual é o papel de AMPKα na diferenciação de células Tregs. Após o tratamento com o TGF-β a atividade de AMPKα é reduzida significativamente, promovendo assim uma maior expressão de Foxp3 e posterior diferenciação de Tregs. A deleção específica de AMPKα nas células T potência a via de sinalização do TGF-β aumentando a fosforilação dos Smad2/3 e, portanto, a expressão de Foxp3. As células Tregs deficientes para AMPKα não somente diferenciam mais, senão a sua vez produzem mais moléculas de supressão. Essas células estão acompanhadas de alterações metabólicas caracterizadas pela diminuição do metabolismo glicolítico, aumento da respiração e atividade mitocondrial, aumento da glicosilação de proteínas, e uma menor proliferação. As células Tregs deficientes para AMPKα são estáveis e funcionais, e num modelo de desenvolvimento tumoral demostraram gerar um ambiente de imunossupressão que favorece o crescimento tumoral. Esses resultados em conjunto mostram que a diferenciação das células Tregs depende de um balanço energético que vai controlar as necessidades das células a partir dos sinais moléculas que as ativam.