Caracterização da sinalização via IL-1R durante a infecção experimental por Leishmania infantum - Oliveira, Pedro Alexandre Sampaio (2016)
As leishmanioses constituem um complexo de doenças causadas por protozoários do gênero Leishmania, as quais incluem diversas espécies responsáveis por desencadear formas clínicas distintas. A espécie Leishmania infantum, disseminada no Brasil e na América do Sul, está relacionada com comprometimento das vísceras, principalmente baço, fígado e medula óssea, apresentando alto índice de morbidade e mortalidade. É classicamente demonstrado que uma resposta mediada por linfócitos Th1 e Th17 conferem resistência na LV. Nesse sentido, as vias de sinalização ativadas, bem como os mediadores gerados durante a infecção, podem auxiliar no desenvolvimento da resposta imune protetora. Dentre as citocinas produzidas, destaca-se a IL-1 (IL-1? e IL- 1?) que possui papel importante na geração do processo inflamatório conferindo resistência às infecções fúngicas, bacterianas, e também na leishmaniose cutânea. No presente estudo, nosso objetivo foi determinar o papel da via de sinalização mediada por IL-1R durante a infecção experimental por Leishmania infantum. Nossos resultados demonstram que tanto IL-1? quanto IL-1? são produzidas durante a infecção in vivo por L. infantum, sugerindo sua participação na LV. De maneira interessante, a via de sinalização mediada por IL-1R parece estar envolvida na susceptibilidade ao protozoário, visto que animais geneticamente deficientes para IL-1R (IL-1R KO) são mais resistentes à infecção, apresentando menor número de parasitos no baço e fígado nas fases crônicas de infecção. Ainda, o fenômeno de susceptibilidade foi associado a uma regulação negativa da resposta inflamatória, principalmente acerca de células Th1 e também de Th17. A inflamação neutrofílica também foi alterada em animais IL-1R KO infectados. Foi observado aumento do número de neutrófilos bem como da produção de CXCL1 (KC), mediador quimioatraente para neutrófilos no baço de animais IL-1R KO, XVIII mas sem alterar o perfil de ativação dessas células. Ao determinar a citocina envolvida na regulação do processo inflamatório e consequentemente na susceptibilidade ao parasito, observamos que preferencialmente a IL-1? possui papel na progressão da doença, visto que a deleção gênica de enzimas essenciais para a liberação de IL-1? como Caspase 1/11 não alterou o número de parasitos no baço e fígado. Porém, na ausência de IL-1? foi observado um perfil de resistência associado ao aumento dos níveis de IFN-? e IL-17 nos órgãos alvos da doença. Confirmando o papel regulador, o tratamento com anticorpo monoclonal anti-IL1? em animais selvagens (do inglês wild type - WT) infectados reverteu o fenótipo de susceptibilidade e aumentou a resposta imune adaptativa na LV. Ao determinar o papel de IL-1?, macrófagos IL-1? KO diferenciados a partir de precursores de médula óssea, quando infectados com L. infantum, apresentaram concentrações elevadas de óxido nítrico no sobrenadante da cultura, quando comparados aos macrófagos IL-1R KO ou WT, confirmando um papel regulador da resposta imune efetora à infecção por L. infantum. Os efeitos reguladores de IL-1? parecem ser mediados por IL-10, visto que animais IL-1R KO possuem redução significativa dessa citocina mensurada no fígado durante a 6ª semana de infecção. Em conjunto, no presente trabalho demonstramos que a sinalização via IL-1R, com prevalência da IL-1?, regula negativamente a resposta imune efetora do perfil Th1 e Th17 . Consequentemente, há o comprometimento da migração de neutrófilos para o sítio de infecção e ativação de macrófagos permitindo o escape do parasito e estabelecimento da infecção.