Síntese de inibidores da cisteíno protease cruzaína e estudo de relação estrutura-atividade - Silva, Monique Adriani Garcia da (2021)
A doença de Chagas é uma DTNs (doença tropical negligenciada) causada pelo parasito Trypanosoma cruzi que afeta milhões de pessoas ao redor do mundo. O tratamento para a enfermidade é restrito a dois fármacos associados à diversos efeitos colaterais e demonstram pouca eficácia na fase crônica da doença. Na busca de novos agentes antichagásicos, a utilização da cisteíno protease (CP) cruzipaína (enzima presente no T. cruzi) como alvo biológico tem se mostrado eficiente na eliminação/erradicação do parasito. O grupo NEQUIMED/IQSC/USP tem desenvolvido novas entidades químicas (NCEs) capazes de inibir a cruzaína (forma recombinante da cruzipaína). Por isso, este trabalho se ocupou em sintetizar derivados dos inibidores Neq0544 e Neq0820 com modificações em P2 e P3, respectivamente, para avaliar as interações com os subsítios S2 e S3. Os compostos foram testados contra a enzima cruzaína (Cz) e outras CPs com interesse farmacêutico (hCatL, hCatS e hCatB) e relações estrutura-atividade (SAR) foram estabelecidas. Os derivados do Neq0820 apresentaram altos valores de inibição para Cz, hCatL e hCatB. Com destaque para os inibidores que apresentaram seletividade para Cz (Neq0659, Neq1056, Neq1075 e Neq1079); hCatS (Neq0659 e Neq1040) e hCatL Neq1038. Além da alta capacidade de inibição e seletividade, estes compostos respeitam a Regra dos 5 de Lipinski e apresentam similaridade com fármacos já existentes no mercado, mostrando-se promissores candidatos a fármacos administrados por via oral. Os análogos do Neq0544 tiveram o perfil termodinâmico para a interação cruzaína inibidor estudado por meio da calorimetria de titulação isotérmica (ITC). Com isso, foi possível notar que as modificações implantadas mantiveram o perfil apresentado pelo composto protótipo (entalpicamente dirigido) e mostraram clara compensação entalpia-entropia.