Estudo da genotipagem KIR por sequenciamento de nova geração em doadores HLA compatíveis e o impacto nos desfechos pós-transplante de células-tronco hematopoiéticas - Compte, Lívia Caroline Mariano (2023)
O transplante de células-tronco hematopoiética alogênico (aloTCTH) é uma opção curativa para diversas neoplasias hematológicas, porém a recaída ainda é um desafio. Células natural killer (NK) mediam a resposta imune inata e tem uma contribuição importante no efeito enxerto versus leucemia. O impacto das células NK por meio da interação entre os seus receptores e respectivos ligantes nos desfechos do aloTCTH tem sido estudado por diferentes modelos baseados na genotipagem dos genes dos receptores imunoglobulina-like (KIR) e dos antígenos leucocitários humano (HLA), entretanto os dados são controversos. Nosso objetivo foi avaliar o impacto da genotipagem KIR de doadores usando o sequenciamento de nova geração em desfechos pós-aloTCTH não mieloablativo (NMA). Métodos: foram avaliados 343 pacientes adultos com neoplasias hematológicas submetidos a aloTCTH com regime de condicionamento não mieloablativo TLI-ATG de doadores HLA compatíveis aparentados e não aparentados (10/10) entre 2007 e 2017. A genotipagem KIR foi realizada usando sequenciamento de nova geração e a pipeline PING. O desfecho primário foi recaída em 2 anos; desfechos secundários foram sobrevida global (SG), mortalidade não relacionada à recaída (MNR), doença do enxerto contra o hospedeiro aguda grau II-IV (DECHa) e crônica (DECHc). Resultados: A idade mediana foi de 61 anos (22-77y) e 57,7% eram do sexo masculino. Leucemia mieloide aguda (N=108) foi o diagnóstico mais frequente, correspondendo a 60% das neoplasias mieloides (N=180), seguida por linfoma não Hodgkin (N=96), síndrome mielodisplásica (N=72), leucemia linfocítica crônica (N=46) e linfoma de Hodgkin (N=21). A mediana de seguimento foi de 7 anos (IC 95% 6,1-7,8). A incidência acumulada de recaída em 2 anos foi 45,2% (IC 95%, 40,2-50,8), DECH aguda grau II-IV e crônica foram 12,8% (IC 95%, 9,7-16,9) e 32,1% (IC 95%, 27,5-37,4), respectivamente. Sobrevida global e sobrevida livre de progressão estimadas em 2 anos foram 62,7% (IC 95%, 57,3-67,6) e 50,6% (IC 95%, 45,1-55,9). O genótipo KIR não teve associação com incidência acumulativa de recaída, SG, MNR, DECHa grau II-IV e DECHc. O número de cópias dos genes KIR2DS1, KIR2DS2, KIR2DS4, KIR3DS1 e KIR3DL1 não teve associação com recaída pós- transplante. Nas doenças mieloides, o par doador-receptor com interação inibitória fraca pelo modelo KIR3DL1/Bw4 e o score KIR inibitório funcional modificado 2 foram associados com menor SG, mas não houve significância estatística no modelo de regressão multivariada (mCF_KIR score: HR, 1,41 IC 95% 0,97-2,05, p=0,07). Na doença linfoide, o modelo receptor ligante foi um preditor independente de recaída (HR, 1,72 IC 95% 1,02 2,92, p=0,04). Entre os dois alelos mais comuns de KIR2DL2, a presença do alelo KIR2DL2*001 resultou numa maior incidência de recaída quando comparado a KIR2DL2*003 (HR, 2,07 IC 95% 1,02-4,18, p=0,04). Os alelos mais comuns de KIR3DL1, KIR2DL3 e KIR2DS1 não foram associados à recaída e sobrevida global. Conclusão: Neste estudo retrospectivo em adultos submetidos a aloTCTH com doadores HLA compatíveis e condicionamento NMA associado com ATG, o score CF-iKIR modificado mostrou tendência de associação com sobrevida global para as doenças mieloides e o modelo receptor ligante esteve associado ao risco de recaída em doenças linfoides. Estudos utilizando NGS em coortes maiores ainda são necessários para definir como a genotipagem KIR deve ser incorporada nos algoritmos de seleção de doador