Infarto agudo do miocárdio em modelos de polimorfismo da enzima conversora de angiotensina - Moraes, Oscar Albuquerque de (2018)
INTRODUÇÃO: O infarto agudo do miocárdio (IAM) é uma doença cardiovascular que apresenta altas taxas de morbimortalidade associado à prejuízo da função cardíaca, disfunção autonômica e alteração do sistema renina angiotensina (SRA). Tem se estabelecido na literatura que a atuação do polimorfismo de genes do SRA, como o da enzima conversora da angiotensina (ECA), poderia contribuir para maior ocorrência de IAM e óbito. Dessa forma, o objetivo desse estudo foi avaliar os efeitos da variação do número de cópias do gene da ECA no infarto agudo do miocárdio. MÉTODOS: Foram utilizados camundongos machos adultos, geneticamente modificados para expressar diferentes concentrações fisiológicas da enzima conversora de angiotensina: animais com uma cópia do gene da ECA (ECA 1), que apresentam menores níveis plasmáticos de ECA; com duas cópias do gene da ECA (ECA 2), que apresentam níveis plasmáticos intermediários de ECA; com três cópias do gene da ECA (ECA 3), que apresentam maiores níveis plasmáticos de ECA. Os animais foram divididos em nove grupos (n=10): três grupos sem infarto - ECA 1, ECA 2 e ECA 3; três grupos infartados e avaliados sete dias após o infarto - ECA 1-7, ECA 2-7 e ECA 3-7; três grupos infartados e avaliados 28 dias após o infarto - ECA 1-28, ECA 2-28 e ECA 3-28. Os animais infartados foram submetidos ao IAM pela ligadura da coronária esquerda. Todos os animais passaram por avaliação de ecocardiografia, para determinar a morfometria e função cardíaca e foram canulados para registro direto da pressão arterial. A partir dos sinais de pressão arterial foram realizadas as análises da variabilidade da frequência cardíaca (VFC), da variabilidade da pressão arterial sistólica e do barorreflexo espontâneo. O tecido cardíaco dos animais infartados foi coletado para quantificação da área de infarto e de colágeno, por meio de técnicas histológicas, e o plasma foi destinado para análise do perfil inflamatório por técnica de ELISA. RESULTADOS: Quando comparados os animais não infartados, em relação aos dados ecocardiográficos, observou-se que os animais com três cópias do gene da ECA apresentaram maiores valores de relação E/A do que os animais com duas e uma cópia do gene da ECA (ECA 3: 1,80 ± 0,14 vs. ECA 2: 1,24 ± 0,16 e ECA 1: 1,08 ± 0,14). Não houve diferença entre os grupos não infartados na pressão arterial sistólica (ECA 1: 124,6 ± 4,0; ECA 2: 127,1 ± 5,62; ECA 3: 129,2 ± 3,32 mmHg) e diastólica (ECA 1: 87,90 ± 3,00; ECA 2: 86,79 ± 2,63; ECA 3: 85,08 ± 1,85 mmHg), bem como na frequência cardíaca (ECA 1: 682,7 ± 12,54; ECA 2: 654,6 ± 15,77; ECA 3: 625,6 ± 25,60 bpm). Em relação aos parâmetros autonômicos nos grupos não infartados, o componente de muito baixa frequência da VFC, em valores percentuais, foi menor no grupo ECA 1 do que no ECA 2 (ECA 1: 7,87 ± 1,98 vs. ECA 2: 18,00 ± 4,25 %) e o índice de Down Gain do barorreflexo espontâneo foi maior no grupo ECA 3 em comparação com os grupos ECA 2 e ECA 1 (ECA 3: 3,80 ± 0,50 vs. ECA 2: 2,00 ± 0,36 e ECA 1: 2,24 ± 0,30 ms/mmHg). Em relação aos dados ecocardiográficos, comparando os animais não infartados e os animais infartados avaliados sete dias após o infarto, observou-se que: a relação E/A foi maior no grupo ECA 3-7 do que nos grupos não infartados com uma e duas cópias e do que no grupo infartado com duas cópias do gene da ECA (ECA 3-7: 3,47 ± 0,50 vs. ECA 1: 1,08 ± 0,14, ECA 2: 1,24 ± 0,16 e ECA 2-7: 1,74 ± 0,25); a mudança de área fracional foi menor nos grupos infartados ECA 1-7, ECA 2-7 e ECA 3-7 em comparação com os não infartados (ECA 1-7: 30,10 ± 1,80, ECA 2-7: 31,12 ± 1,47 e ECA 3-7: 21,30 ± 1,47 vs. ECA 1: 37,14 ± 1,67, ECA 2: 37,16 ± 1,23 e ECA 3: 40,68 ± 1,28 %), e entre os infartados, foi menor no grupo ECA 3-7 do que nos grupos ECA 2-7 e ECA 1-7; a fração de encurtamento foi menor nos grupos ECA 3-7 e ECA 2-7 do que no grupo ECA 3 (ECA 3-7: 16,81 ± 1,6 e ECA 2-7: 17,25 ± 2,1 vs. ECA 3: 25,00 ± 1,2 %). Em relação aos parâmetros hemodinâmicos, não foram observadas diferenças na pressão arterial e frequência cardíaca entre os grupos sete dias após o infarto. Quanto aos parâmetros autonômicos comparando os animais não infartados e os animais infartados avaliados sete dias após o infarto, observou-se que: a modulação simpática foi maior no grupo ECA 3-7 do que nos grupos ECA 1, ECA 2 e ECA 1-7 (ECA 3-7: 14,85 ± 2,36 vs. ECA 1: 4,76 ± 2,00, ECA 2: 4,34 ± 1,40 e ECA 1-7: 5,13 ± 1,88 ms²); e o balanço simpatovagal foi maior no grupo ECA 3-7 do que no grupo ECA 1-7 (ECA 3-7: 2,22 ± 0,17 vs. ECA 1-7: 0,81 ± 0,25). Sete dias após o infarto, foi observado aumento no peso do coração no grupo ECA 3-7 em comparação aos grupos não infartados (ECA 3-7: 0,205 ± 0,01 vs. ECA 1: 0,135 ± 0,006, ECA 2: 0,146 ± 0,006 e ECA 3: 0,145 ± 0,008 g). Quando comparados os grupos infartados sete e 28 dias após o infarto do miocárdio observou-se que: a relação E/A foi menor no grupo ECA 2-28 do que o grupo ECA 3-7 (ECA 2-28: 1,75 ± 0,14 vs. ECA 3-7: 3,47 ± 0,50); a espessura do septo intraventricular na diástole foi menor no grupo ECA 1-28 em comparação ao grupo ECA 1-7 (ECA 1-28: 0,63 ± 0,03 vs. ECA 1-7: 0,87 ± 0,06 mm); não houve diferença entre os grupos na pressão arterial e na frequência cardíaca; o componente de baixa frequência da VFC em valores absolutos foi menor nos grupos ECA 1-28 e ECA 3-28 em comparação ao grupo ECA 3-7 (ECA 1-28: 4,09 ± 1,45 e ECA 3-28: 6,04 ± 1,03 vs. ECA 3-7: 14,85 ± 2,36 ms2); o índice de eficiência do barorreflexo foi maior no grupo ECA 1-28 do que nos grupos infartados avaliados sete dias após o infarto (ECA 1-28: 0,28 ± 0,03 vs. ECA 1-7: 0,15 ± 0,02, ECA 2-7: 0,17 ± 0,01 e ECA 3-7: 0,17 ± 0,01); a avaliação histológica mostrou maior deposição de colágeno no grupo ECA 2-7 em comparação ao grupo ECA 1-7 (ECA 2-7: 41,20 ± 2,87 vs. ECA 1-7: 23,09 ± 4,15 mm²) e menor deposição de colágeno no grupo ECA 1-28 do que o grupo ECA 2-7 (ECA 1-28: 22,09 ± 5,41 vs. ECA 2-7: 41,20 ± 2,87 mm²); o grupo ECA 1-28 apresentou menor área de infarto comparado ao grupo ECA 3-7 (ECA 1-28: 33,62 ± 2,40 vs. ECA 3-7: 48,90 ± 1,72 mm²). Em relação ao perfil inflamatório dos animais infartados sete e 28 dias após o infarto, os animais com uma cópia do gene da ECA apresentam maiores valores de IL-10 comparados aos animais com duas e três cópias do gene da ECA (ECA 1(7-28): 65,04 ± 5,90 vs. ECA 2(7-28) + ECA 3(7-28): 37,06 ± 6,00 pg/ml) e menores valores de TGF beta (ECA 1 (7-28): 91,44 ± 11,33 vs. ECA 2(7-28) + ECA 3(7-28): 122,0 ± 8,00 pg/ml). A curva de sobrevivência mostrou que os animais infartados com 3 cópias do gene da ECA apresentaram menor sobrevivência (41%) e os animais com 1 cópia do gene da ECA maior sobrevivência (71%) ao final do estudo. CONCLUSÃO: De maneira geral, os nossos resultados de função cardíaca, função autonômica cardiovascular, perfil inflamatório, área de infarto e curva de sobrevivência indicam que os animais com três cópias do gene da ECA apresentaram pior evolução após o infarto do miocárdio em relação aos animais com uma cópia do gene da ECA