Investigação do papel de STING na perda da função anti-inflamatória em macrófagos deficientes em LAP no contexto da eferocitose - Terrel, Daniel Leonardo Alzamora (2022)
Defeitos no reconhecimento ou degradação de células mortas estão associados ao desenvolvimento de síndromes autoimunes em modelos murinos, potencialmente relacionado ao acúmulo de debris celular. Neste trabalho nós demonstramos que, animais envelhecidos deficientes RUBCN (Rubcn-/-) e ATG5 (Atg5f/f LysM-Cre+), componentes de uma via não canônica da autofagia (LAP) desenvolvem autoanticorpos, ainda que não possuam manifestações severas de autoimunidade. Nesse contexto, nós investigamos a contribuição do sensor de DNA, STING, no desenvolvimento de fenótipos autoimunes em animais envelhecidos deficientes para LAP. STING não é fundamental para a produção de autoanticorpos observada em animais deficientes em LAP, mas sua deleção reduziu a deposição de imunocomplexos nos glomérulos, sugerindo que a ativação de STING na ausência de RUBCN (e possivelmente LAP) podem contribuir para a inflamação local e dano renal associados a processos autoimunes. Mecanisticamente, nós investigamos se STING pode regular a polarização anti-inflamatória de macrófagos com deficiências em LAP de células apoptóticas. Confirmamos que macrófagos primários derivados da medula óssea (BMDM) com defeitos em LAP exibiram uma redução na expressão de marcadores de função anti-inflamatória (como Mrc1, Col1a1, Mgl2, Arg1, Tgfb1) em resposta às células apoptóticas. Também observamos a redução na expressão de Il4ra, subunidade do receptor de IL-4/13, nos macrófagos Rubcn-/- e Atg5f/f LysM-Cre+, sugerindo um papel de LAP na regulação da sinalização que polariza a função anti-inflamatória dos macrófagos. No entanto, a deficiência em STING não afetou a redução da expressão de marcadores anti-inflamatórios e Il4ra na ausência de LAP. BMDM apenas com defeitos em LAP (Rubcn-/-) assim como defeitos para as ambas vias: LAP e STING (Rubcn-/- Sting1-/-), mostraram níveis reduzidos de IL-10 em comparação com macrófagos do tipo selvagem (Rubcn+/+). Nossos resultados confirmam que a perda desse perfil anti-inflamatório associado a eferocitose em macrófagos deficientes em componentes de LAP não é causada por um efeito direto da ativação de STING.