Estudos de modelagem molecular na caracterização da interação entre o domínio de ligação da colchicina da αβ-tubulina e agentes antitumorais - Salcedo, David Leandro Palomino (2021)
O câncer consiste em uma série de doenças que tem em comum o crescimento desordenado de células. Os microtúbulos, componentes principais do citoesqueleto das células eucariotas, são polímeros formados por heterodímeros de α/β-tubulina. Estão envolvidos na motilidade, transporte e formação da estrutura celular. Portanto, o desenvolvimento de agentes citotóxicos que atuem sobre os microtúbulos é de grande importância na terapia de diversas doenças, incluindo o câncer. Neste trabalho, estudos computacionais foram desenvolvidos para estimar a capacidade de moléculas se ligarem ao domínio de ligação da colchicina nas isoformas βIIB e βIII da tubulina. Estas moléculas impedem a polimerização dos microtúbulos durante o processo de divisão celular e, portanto, podem atuar como compostos anticâncer. Foram realizados estudos de docagem molecular para um conjunto de compostos com propriedades anticâncer. Os resultados serviram de base para a realização de simulações de dinâmica molecular dos sistemas proteína-ligante. As simulações de dinâmica molecular, em conjunto com análises de clustering de conformações, apontaram a estabilidade dos compostos no domínio de ligação da colchicina. Adicionalmente, a formação de redes de moléculas de água que atuam como estabilizadoras dos ligantes no sítio de interação foi investigada. As moléculas de água que interagem com a colchicina no seu domínio de ligação foram analisadas usando uma série de estruturas cristalográficas de alta resolução das isoformas αIB/βIIB da tubulina. Em seguida, foram gerados modelos dos dímeros αIB/βIIB e αIB/βIII da tubulina humana ligados à colchicina. A partir destes modelos, foram realizadas simulações de dinâmica molecular que indicaram o papel chave do resíduo Ser241B na formação da rede de águas na isoforma βIII. Este achado corrobora a atividade apresentada em ensaios in vitro realizados com essa isoforma. Estes resultados revelam aspectos moleculares importantes para o reconhecimento intermolecular entre a tubulina e seu ligantes, destacando o papel essencial desempenhado por moléculas de água estruturais. Estas descobertas são úteis para o planejamento de novos inibidores da polimerização da tubulina e para o desenvolvimento de candidatos a fármacos mais eficazes para o tratamento do câncer.