Avaliação não invasiva de modelos murinos para doenças musculares genéticas - Bach, Aurea Beatriz Martins (2015)
Novas abordagens terapêuticas vêm sendo introduzidas para doenças musculares genéticas como distrofias musculares e miopatias congênitas, distúrbios que permanecem sem cura até o momento. Estes recentes avanços motivaram um interesse renovado e crescente por métodos não invasivos para a caracterização e monitoramento do músculo afetado, particularmente durante e após intervenções terapêuticas. Neste contexto, modelos animais são essenciais para uma melhor compreensão dos mecanismos das doenças e para testar novas terapias. Recentemente, avanços significativos na avaliação não invasiva de modelos murinos para doenças musculares genéticas foram alcançados. Entretanto, diversas linhagens de camundongos ainda não foram caracterizadas de maneira não invasiva, e ainda é necessário o desenvolvimento de métodos sensíveis para a identificação precoce de alterações sutis no músculo de camundongos afetados. A proposta desta tese é aplicar técnicas não invasivas inovadoras no estudo do músculo de modelos murinos para doenças musculares genéticas com fenótipos variados. Três modelos murinos para distrofias musculares (mdx, Largemyd, mdx/ Largemyd) e um modelo murino para miopatia congênita (KI-Dnm2R465W) foram estudados com métodos de Ressonância Magnética Nuclear (RMN). Duas linhagens distróficas (Largemyd, mdx/ Largemyd) e camundongos normais após injúria foram estudados através de micro-Tomografia Computadorizada (micro-CT). Em RMN, todas as linhagens de camundongos afetados apresentaram aumento de T2 muscular, o que foi relacionado a diversas anomalias na análise histológica, como necrose e inflamação, mas também a conjuntos de fibras em regeneração ou a fibras com citoarquitetura alterada. A combinação de RMN com análise de textura permitiu a identificação não ambígua de todas as linhagens distróficas, sendo que apenas a comparação dos valores de T2 muscular não permitiu esta diferenciação. Camundongos mdx mostraram alterações funcionais e morfológicas na rede vascular do músculo. Estudo piloto em camundongos KI-Dnm2R465W revelou tendências de comprometimento da função muscular. Por fim, imagens de micro-CT não permitiram a detecção de diferenças na composição muscular em camundongos distróficos. Este conjunto de resultados não apenas enriquece o painel de modelos murinos para doenças musculares genéticas caracterizados de maneira não invasiva, mas também demonstra um certo grau de especificidade nas anomalias observadas nas imagens, como revelado pela análise de textura. Estes resultados também mostraram que métodos não invasivos de RMN podem ser suficientemente sensíveis para identificar alterações sutis no fenótipo muscular murino, mesmo em estágios precoces. Esta tese foi desenvolvida sob acordo de co-tutela internacional entre a França e o Brasil, e compreendeu uma importante transferência de conhecimento, com os primeiros estudos não invasivos de músculo murino realizados no Brasil.