Interações genéticas do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal no transtorno por uso de substâncias efeito de polimorfismos no gene CRHR1 nas dependências de crack e nicotina - Rovaris, Diego Luiz (2013)
O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) parece ter um papel fundamental na etiologia do transtorno por uso de substâncias (TUS). Mais especificamente, o estresse tem um efeito em vários aspectos do desenvolvimento do tabagismo e da dependência de cocaína, incluindo iniciação, manutenção e recaída. Os receptores de mineralocorticóide (MR) e glicocorticóide (GR) são expressos em diversas áreas cerebrais e exercem uma função chave na retroalimentação negativa do eixo HHA. Dessa forma, variações nos genes NR3C2 e NR3C1 (codificadores do MR e GR, respectivamente) passam a ser candidatas em estudos de associação no TUS. No presente trabalho, nós avaliamos o efeito de dois SNPs funcionais (NR3C2-rs5522 e NR3C1-rs6198) sobre o tabagismo e a dependência de cocaína na forma de crack. A amostra foi composta por 1271 indivíduos, incluindo tabagistas lifetime e não tabagistas da população geral, tabagistas lifetime e não tabagistas com um background de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), além de dependentes de crack. Regressão logística binária e multinomial, modelos lineares gerais e equações de estimativas generalizadas foram utilizadas na análise dos dados. Um efeito de interação gene-gene foi demonstrado na suscetibilidade ao tabagismo e na gravidade da dependência de crack. A presença simultânea dos alelos rs5522-Val e rs6198-G foi associada com proteção contra o tabagismo e com um número menor de sintomas de abstinência do crack durante 3 semanas de tratamento de desintoxicação Interações gene-ambiente também foram detectadas. O trauma na infância (negligência física) interagiu com os alelos rs5522-Val e rs6198-G conferindo risco para a dependência de crack. Além disso, o alelo rs6198-G foi associado com risco aumentado para o tabagismo e a comorbidade com depressão maior em um background de TDAH. Nossos resultados são consistentes com um efeito do sistema de estresse sobre o tabagismo e a dependência de crack. Como o MR e o GR são cruciais na modulação da retroalimentação negativa do eixo HHA, é possível que alterações na reatividade do sistema de estresse, causadas por SNPs funcionais nos genes NR3C2 e NR3C1, possam modificar os níveis de cortisol e, consequentemente, as propriedades de reforço e de recompensa da nicotina e da cocaína em circuitos dopaminérgicos.