Doença de Machado-Joseph versus exposições ambientais : consumo de cafeína, tabagismo e vida rural do Rio Grande do Sul - Martins, Ana Carolina (2024)
A ataxia espinocerebelar tipo 3, também conhecida como Doença de Machado-Joseph (SCA3/MJD) é uma condição autossômica dominante caracterizada pela expansão de uma sequência de trinucleotídeo CAG (CAGexp) no éxon 10 do gene ATXN3, localizado no cromossomo 14q32.1. Essa expansão CAG se reflete a nível proteico em um acúmulo de poliglutaminas que tende a formar agregados tóxicos. SCA3/MJD é a forma mais prevalente de ataxia hereditária em todo o mundo, sendo que o no estado do Rio Grande do Sul (RS) apresenta a maior frequência relativa, representando aproximadamente 78% de todas as ataxias espinocerebelar (SCA) locais. A coorte de pacientes afetados do RS começou a ser descrita em 2001 e vem sendo extensivamente estudada pelo nosso grupo de pesquisa. O capítulo desta tese 2 fez um levantamento de pessoas vivas pertencentes a famílias afetadas. Através de dados obtidos de prontuários eletrônicos de sujeitos acompanhados pelos ambulatórios Hospital de Clínicas de Porto Alegre e contato telefônico, detectamos 770 sintomáticos e 1.500 indivíduos com 50% de risco no RS, área habitada por 11 milhões de pessoas, chegando a uma prevalência de 7:100.000. Existe uma forte correlação negativa entre o tamanho da expansão CAG e a idade de início (ii) dos sintomas de sujeitos afetados. Porém, sabe-se que em média, apenas 55% da variação da ii pode ser explicada por essa expansão. O conhecimento sobre os fatores que determinam os outros 45% da variabilidade da ii é bastante limitado e compreende alguns genes modificadores. Nenhum fator ambiental foi identificado como influenciador do fenótipo de SCA3/MJD até o momento. Determinantes da variabilidade remanescente na ii são estudados pelo nosso grupo de pesquisa. Apesar de apresentarem resultados contraditórios, hábitos como fumar tabaco e ingestão de cafeína têm sido descritos como moduladores em outras doenças neurodegenerativas, como doença de Parkinson, Alzheimer e doença de Huntington. Eles têm sido pouco estudados na SCA3/MJD. O capítulo 3 objetivou avaliar se o consumo de cafeína e a interação com variantes dos genes de sinalização/metabolização da cafeína modulam a ii desta doença. Os SNPs rs5751876 (ADORA2A), rs2298383 (ADORA2A), rs762551 (CYP1A2) e rs478597 (NOS1) foram avaliados. Com base nos resultados, o consumo de cafeína não foi relacionado a alterações na ii de SCA3/MJD, isoladamente ou interagindo com genótipos protetores presentes nos genes candidatos. O capítulo 4 avaliou se o tabagismo e sua interação com polimorfismos em genes relacionados à sinalização de nicotina têm papel modulador na ii de SCA3/MJD. Os SNPs rs1056836 (CYP1B1), rs1045642 (ABCB1) e rs1799836 (MAOB) foram avaliados. O consumo de tabaco por si só não pareceu influenciar a ii em nossa coorte SCA3/MJD. Embora os resultados obtidos com os modelos de interação não tenham sido significativos, sugeriram que o efeito aditivo desses genótipos com o consumo de nicotina deveria ser testado em uma coorte maior ou em modelos experimentais da doença. O capítulo 5 fez um estudo exploratório inicial para testar se a ii de sujeitos sintomáticos pode estar associada a marcadores do ambiente rural como densidade demográfica (DD), proporção da população rural (PPR) e consumo de água de poço não tratada (CAPNT). Para isso, avaliamos a idade de início residual (iir) do primeiro sintoma, que foi obtida pela diferença entre ii observada e a idade de início predita de acordo com o tamanho de CAGexp de cada indivíduo. 188 sujeitos que moram no mesmo município onde nasceram foram incluídos no estudo. Os participantes foram estratificados em alto versus baixo DD, PPR e CAPNT de suas residências, e iir dos subgrupos alto e baixo foram comparadas. As iir médias (DP) dos indivíduos dos grupos de baixa e alta densidade demográfica foram -1,90 (6,98) e -0,11 (6,20) (p=0,046); dos grupos baixa e alta proporção de população rural foram -0,12 (6,20) e -1,90 (p=0,046); e dos grupos de baixo e alto consumo de água de poço não tratada foram -0,11 (6,04) e -1,89 (p=0,034). Com isso, levantamos evidências iniciais sugerindo que o ambiente rural é um fator de risco para o início precoce dos sintomas na SCA3/MJD.