Estudo farmacogenético e farmacoeconômico em pacientes brasileiras portadoras de câncer de mama tratadas com inibidores da aromatase - Artigalas, Osvaldo Alfonso Pinto (2015)
Introdução: A Organização Mundial da Saúde estima que ocorram mais de um milhão casos novos de câncer de mama (CM) em todo o mundo por ano. No Brasil, este é o câncer mais freqüente no país entre as mulheres (excluindo-se câncer de pele não-melanoma). Além disso, o CM constitui-se na primeira causa de morte, por câncer, entre as mulheres brasileiras. Estima-se que 60% a 75% dos CM em mulheres acima de 50 anos são hormônio sensível. A terapia com tamoxifeno por 5 anos foi considerada o tratamento de primeira linha para CM hormônio responsivo por décadas. No entanto, cerca de 30% dos CM hormônio sensível, inicialmente, são resistentes ao tamoxifeno, e outros 40% irão desenvolver eventual resistência. Com isso, novas alternativas foram desenvolvidas e ensaios clínicos têm indicado que os inibidores da aromatase (IA) são superiores ao tamoxifeno, tanto em eficácia quanto na ocorrência de efeitos adversos (EA). Apesar dessas vantagens descritas, os IA também apresentam índices de falha de tratamento, bem como um perfil de EA que pode levar à redução da adesão ao tratamento. Até o momento, não existem biomarcadores sensíveis e específicos que permitam a identifcação de grupos de pacientes que venham a se beneficiar mais, nem quais são os mais suscetíveis aos EA dos IA. Objetivos: Analisar os efeitos de polimorfimos de base única (SNPs, do inglês single nucleotide polymorphisms) sobre desfechos clínicos e EA dos IA, bem como realizar um estudo farmacoeconômico de análise de custos em pacientes tratadas com IA em hospitais terciários do Sistema Único de Saúde (SUS). Metodologia/Resultados: 1) Revisão sistemática e metanálise: Foi realizada revisão sistemática e metanálise para determinar quais os SNPs do gene CYP19A1 associam-se a desfechos clínicos e EA em mulheres tratadas com IA. Doze estudos foram incluídos na análise final. Houve uma significativa heterogeneidade entre as populações amostrais estudadas, SNPs e desfechos investigados. Dessa forma, foi possível metanalisar apenas o SNP rs4646 com relação ao tempo de progressão (TTP, do inglês time to progression) em mulheres com CM metastático tratadas com IA; as portadora da variante de rs4646 possuem TTP significativamente elevado quando comparadas a portadoras do alelo selvagem (Hazard Ratio (HR)=0.51 [95%CI=0.33-0.78], p=0.002). Mais da metade dos estudos incluídos (n = 7/12) analisaram associação entre SNPs do gene CYP19A1 e EA; embora uma associação estatisticamente significativa com efeitos adversos músculo-esqueléticos e sintomas vasomotores tenha sido encontrada, os resultados não se reproduziram em outras publicações, sugerindo a necessidade de mais estudos no assunto. 2) Análises farmacogenéticas: Nesta etapa do estudo foram incluídas 190 mulheres com CM e que fizeram uso de IA por pelo menos 4 semanas, oriundas de 3 diferentes hospitais do Rio Grande do Sul. As análises farmacogenéticas foram feitas por meio do estudo de 12 SNPs em quatro genes (CYP19A1, ESR1, HSD17B1 e TCL 1A). Foram encontradas associação entre o rs2830 e menores índices de remissão (OR=0,46; IC 95%= 0,22-0,93; p=0,032); entre o rs7176005 e menor ocorrência de sobrevida livre de doença (OR= 0,42; IC95%= O, 18-0,94; p=0,036); e entre o rs700519 e maior de sobrevida livre de doença (OR= 4,95, IC 95%= 1,01-35,4). Com relação aos EA dos IA, encontraram-se associação entre VMS e rs7176005 (p=0,038), além de associação entre os rs10046 e rs2830 com menores índices de ocorrência de disfunção articular (p=0,002) e osteoporose (p=0,042), respectivamente. 3) Análise farmacoeconõmica: Foi realizada análise dos custos relacionados ao uso dos três IAs no contexto do sistema do SUS brasileiro. Os custos finais, somatório dos dois períodos (inicial e seguimento de 12 meses), diferiram de forma significativa entre os três IA (p=0,014). O custo final mensal para tratamento do CM com uso de anastrozol teve uma mediana de R$188,03 (IQR=87,94-313,63), sendo significativamente inferior ao custo de tratamento com letrozol (mediana R$244,44; IQR=151,42-432,95) (p=0,026). Conclusões: Os dados fármaco-epidemiológicos apresentados nesse trabalho reforçam a existência de associação de polimorfismo& de genes envolvidos no metabolismo e mecanismo de ação dos IA com desfechos clínicos e freqüência de EA adversos em mulheres com CM tratadas com essas medicações. Além disso, demonstrou-se que existem diferenças significativas nos custos de tratamento com IA em pacientes atendidas no sistema de saúde público brasileiro, indicando que estudos mais detalhados são necessários na otimização dos recursos para saúde.