Análise do gene GBA1 em pacientes com mieloma múltiplo - Caldeira, Raíssa Pereira (2018)
Introdução: O mieloma múltiplo (MM) é uma gamopatia maligna, ou seja, uma condição de produção anormal de imunoglobulina causada por um clone de célula B plasmocitária que prolifera descontroladamente. Esta doença representa 1% de todos os cânceres, e 10% dos casos de câncer hematológico. A incidência mundial ajustada pela idade varia de 2-6:100.000 habitantes. Modificações cromossômicas numéricas e estruturais são os principais iniciadores da transformação maligna nos plasmócitos. A maioria dos casos de MM envolve hiperdiploidia, e translocações no locus do gene IGH (cadeia pesada da imunoglobulina). Além destas alterações, diversas condições têm sido associadas ao desenvolvimento de MM, incluindo infecções, mudanças estromais e doenças de depósito. Nesta conjuntura, a doença de Gaucher (DG) emerge como um candidato promissor para investigação de MM. DG é uma doença de depósito lisossômico herdada de maneira autossômica recessiva, sendo causada pela presença de alterações patogênicas bialélicas no gene GBA1 que codifica a enzima β-glicocerebrosidase (β-GCase). A suspeita de DG é clínica e o método padrão-ouro de diagnóstico é a medida da atividade da β-GCase. De maneira complementar, investigações de alterações em GBA1 são feitas. As variantes patogênicas N370S e L444P são as mais frequentes, sendo detectadas em 90% dos genótipos de pacientes DG. Justificativa: Diversos estudos analisando disfunções hematológicas e DG concordam entre si ao apontarem maior ocorrência de gamopatias malignas ou pré-malignas nesse grupo. Este trabalho foi proposto por não haver ainda evidência de que heterozigotos para DG, suspeitos de também acumular esfingolipídeos patogênicos, possam ser mais susceptíveis ao MM. Objetivo: Investigar possíveis alterações genéticas e bioquímicas em β-GCase associadas ao desenvolvimento de MM em pacientes da região sul do Brasil. Metodologias: Após consentimento livre esclarecido e coleta de sangue em tubo EDTA e papel-filtro de 67 pacientes, análises de β-GCase e do controle interno β-Galactosidase (β-Gal) foram feitas por medida de atividade enzimática com substratos fluorescentes e análises das variantes N370S e L444P no DNA genômico foram feitos por sequenciamento de Sanger. Resultados: Obteve-se uma média de atividade de β-GCase em pacientes com MM (5,98 ± 2,82 nmol/h/mL) menor que a média encontrada na população normal (p<0,0001). A média de atividade de β-Gal em pacientes com MM (49.47 ± 18.9 nmol/h/mL) foi igual à população normal (p=0.213). Apenas uma única paciente, sem ancestralidade judia alegada, apresentou heterozigose para N370S em iv GBA1. Conclusão: Apesar de não haver associação direta entre heterozigose para variantes patogênicas comuns na DG e desenvolvimento de MM, a enzima β-GCase pode estar indiretamente associada ao processo, uma vez que sua atividade média está diminuída em pacientes diagnosticados com MM.