Expressão de BMI1 e ativação ERK colaboram na manutenção do fenótipo indiferenciado em células de meduloblastoma - Jaeger, Mariane da Cunha (2018)
Meduloblastoma (MB), um tumor cerebral prevalentemente infantil, compreende um grupo de tumores com diferentes subtipos moleculares e prognósticos. Esses tumores apresentam alterações em vias de sinalização importantes para o desenvolvimento do cerebelo. Recentemente, estudos genômicos mostraram a importância de fatores epigenéticos para a formação e manutenção de MB. Esses fatores, que regulam processos associados a pluripotência, contribuem para a indução de um fenótipo mais indiferenciado e mais agressivo. Essas células indiferenciadas, as células tronco tumorais (CSC), são identificadas por marcadores como CD133, pela capacidade de formar esferas não aderentes em culturas livres de soro fetal bovino e pela tumorigenicidade. CSC participam nos processos iniciais do tumor, na progressão, na metástase e na recidiva tumoral. Muitos desses processos podem ser explicados pelo fenótipo indiferenciado, ou seja, pela modulação de mecanismos associados a células tronco normais. A ativação de ERK, por exemplo, importante durante o desenvolvimento do cerebelo, está aumentada em biópsias de MB comparada ao tecido normal do cérebro e regula processos como crescimento e migração nesse tumor. O objetivo dessa tese foi avaliar o impacto da modulação epigenética no fenótipo indiferenciado e, consequentemente, na manutenção de células de MB humano. No capítulo I, destaca-se que a inibição de histonas deacetilases (HDACs) por butirato de sódio (NaB) e consequente aumento na acetilação de histonas é capaz de diminuir marcadores de pluripotência de células de MB-SHH e MB-não-WNT/SHH. A ativação da via de ERK contribui para esse efeito e a inibição dessa via intensifica o efeito antiproliferativo de NaB, provavelmente por também modulador a capacidade “tromco”. No capítulo II, ressalta-se a importância da ativação de ERK no MB-Grupo 4. Tumores desse subgrupo com a assinatura gênica específica BMIhigh/CHD7low apresentam um fenótipo de maior malignidade (alta proliferação e indiferenciados) que está relacionado a ativação aumentada da sinalização de ERK. Juntos, os dados dessa tese demonstram que o fator epigenético BMI1 e a ativação da via de sinalização de ERK estão envolvidos na manutenção de um fenótipo indiferenciado em células tumorais de MB, fortalecendo as evidências de que eles devem ser considerados potenciais alvos terapêuticos nesse tumor.