Identificação de reguladores mestres em adenocarcinoma de pulmão e sua utilização para a prospecção de compostos antitumorais - De Bastiani, Marco Antônio (2019)
O câncer de pulmão é uma das neoplasias malignas mais incidentes e letais da oncologia. Ademais, o adenocarcinoma pulmonar compreende o subtipo histológico mais comum e cuja frequência tem aumentado em detrimento de outros tipos nos últimos anos, especialmente em mulheres. Portanto, o entendimento da patofisiologia deste tipo de câncer e a busca por biomarcadores confiáveis, além de novas abordagens terapêuticas e regimes de tratamento, constituem áreas importantes de pesquisa e avanço biomédico. Nas últimas décadas, a Biologia de Sistemas coalesceu e fortaleceu-se com o advento de tecnologias ômicas e da bioinformática, viabilizando e impulsionando o estudo da biologia no contexto de sistemas complexos. Desta forma, este trabalho procura utilizar dados transcriptômicos e estratégias de bioinformática para obter fatores de transcrição candidatos a reguladores mestre do adenocarcinoma pulmonar, utilizado métodos, conceitos e visões oriundas da Biologia de Sistemas. Adicionalmente, desenvolvemos uma metodologia de reposicionamento computacional de drogas e aplicamos esta estratégia para obter drogas candidatas a elaboração de novos regimes terapêuticos. O primeiro passo do estudo foi a reconstrução de redes de co-expressão gênica centradas em fatores de transcrição e seus alvos utilizando informação de tecido não-tumoral, a fim de estabelecer redes de referência. Posteriormente, os grupos de genes constituídos pelos fatores de transcrição e seus alvos, conjuntamente chamados de unidades regulatórias, foram investigados quanto a seus perfis de expressão diferencial utilizando estudos caso-controle. As unidades regulatórias dos fatores de transcrição enriquecidos de genes diferencialmente expressos em mais de 80% dos estudos caso-controle, para ambas as redes de referência, foram consideradas reguladores mestre candidatos da patologia. Esta estratégia resultou em nove fatores de transcrição – ATOH8, DACH1, EPAS1, ETV5, FOXA2, FOXM1, HOXA4, SMAD6 e UHRF1. Em seguida, testamos se os estados de ativação inferidos para estes fatores de transcrição possuíam potencial prognóstico em diferentes coortes de adenocarcinoma, e observamos que três dos nove mostraram associações consistentes com o desfecho de pacientes. Finalmente, utilizamos as unidades regulatórias destes três fatores de transcrição – FOXA2, FOXM1 e UHRF1 – para prospectar drogas candidatas a reposicionamento, o que resultou em seis compostos potencialmente capazes de reverter os perfis transcricionais encontrados no contexto patológico. Estes compostos são: deptropina, promazina, ácido valproico, azaciclonol, metotrexato e composto ChemBridge ID 5109870. Avaliações dos potenciais terapêuticos destes fármacos e seus mecanismos de ação neste câncer podem auxiliar no desenvolvimento de novos tratamentos. Da mesma forma, elucidação dos papéis biológicos específicos dos nove reguladores mestres também tem grande potencial de contribuir para o entendimento da biologia do adenocarcinoma de pulmão.