Modelagem farmacocinética populacional para avaliação da dose profilática de cefazolina em pacientes obesos submetidos à cirurgia bariátrica e em ratos com obesidade induzida - Palma, Eduardo Celia (2018)
Objetivo: Os objetivos deste trabalho foram: i) desenvolver modelo farmacocinético populacional (popPK) para descrever as concentrações livres teciduais de cefazolina (CFZ) em pacientes morbidamente obesos submetidos à cirurgia bariátrica buscando determinar a melhor dose para antibioticoprofilaxia, e ii) avaliar a possibilidade de translação dos desfechos clínicos usando modelo popPK e dados farmacocinéticos de modelo animal de obesidade. Métodos: Foi desenvolvido e validado método analítico para quantificação de CFZ no plasma e no microdialisado de tecido subcutâneo de animais e humanos por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE/UV). A etapa clínica do desenvolvimento do modelo popPK, foi realizada com dados de pacientes morbidamente obesas submetidas à cirurgia bariátrica após a dose única i.v. bolus de 2 e 3 g do fármaco. As concentrações livres de CFZ foram determinadas no tecido adiposo subcutâneo através de microdiálise (MD), sendo amostras de plasma foram coletadas simultaneamente nas pacientes durante a cirurgia. A análise farmacocinética não-compartimental (ANC) e a modelagem popPK dos dados obtidos foi realizada utilizando os softwares WinNonlin® e Monolix®, respectivamente. Utilizando o modelo popPK desenvolvido foram realizadas simulações de Monte Carlo para avaliação da eficácia profilática, tendo como alvo terapêutico a manutenção das concentrações livres teciduais acima da concentração inibitória mínima (CIM) durante todo o tempo de cirurgia (fT>CIM = 100%). Os resultados foram obtidos na forma de probabilidade de atingir o alvo (PTA), considerando bactérias com diferentes CIM e diferentes tempos de duração da cirurgia. Experimentos similares de MD foram realizados em ratos Wistar obesos induzidos por dieta, a fim de avaliar a possibilidade de utilização do modelo popPK de humanos para descrever a distribuição tecidual da CFZ em ratos obesos. Foram testadas doses de 30 e 45 mg/kg administradas via i.v. bolus, equivalentes às doses usadas em humanos. Os dados plasmáticos e teciduais foram avaliados por ANC e modelagem popPK e, com base em simulações de Monte Carlo, obtiveram-se os PTAs para os animais. A possibilidade de translação dos dados dos animais para humanos foi avaliada comparando-se diretamente os valores dos PTAs obtidos, e através de outras duas estratégias empregando escalonamento alométrico dos parâmetros farmacocinéticos populacionais, e comparando-se os desfechos na forma de PTAs. Resultados: O método analítico para quantificação de CFZ total e livre em plasma e em microdialisado de tecido foi validado e considerado adequado para a avaliação das amostras do estudo. A ANC dos dados plasmáticos e teciduais da CFZ nas pacientes obesas mórbidas mostrou que os parâmetros farmacocinética são dose independentes na faixa 2-3 g. Na modelagem populacional, os dados plasmáticos e teciduais foram descritos simultaneamente utilizando-se modelo de dois compartimentos que incluiu a saturação da ligação da CFZ às proteínas plasmáticas e teciduais. A simulação de Monte Carlo mostrou que a dose de 2 g é adequada para atingir o alvo terapêutico para bactérias com CIM ≤ 2 mg/L por até 4 h, geralmente suficiente para cirurgia bariátrica, não justificando o aumento de dose para 3 g. Para CIM ≤ 2 mg/L a dose de 3 g mantém efeito profilático por até 5 h, situação raramente encontrada na prática. Para bactérias com CIM de 4 mg/L, 3 g de CFZ são efetivas por 3 h, não adicionando vantagem significativa frente a dose de 2 g. Na etapa pré-clínica do trabalho houve a necessidade de ajustar o modelo popPK desenvolvido para humanos para uso em ratos, devido às diferenças observadas entre as duas espécies. Diferenças nas taxas de ligação às proteínas teciduais (Bmáx(t) de 622 mg/L e 160 mg/L em ratos e humanos, respectivamente) e a presença de um mecanismo adicional de eliminação hepática saturável da CFZ nos ratos foi incorporada no modelo. A estratégia de escalonamento alométrico de clearance e volume de distribuição de ratos para humanos e uso das taxas de ligação a proteínas de humanos no modelo popPK de ratos permitiu translação dos desfechos clínicos, com um percentual mínimo de concordância de 121.7%. Conclusões: A dose profilática de 2 g é capaz de garantir uma proteção contra infecções de sítio cirúrgico em cirurgias bariátricas por até 4 h para microrganismos com CIM ≤ 2 mg/L, equivalente à dose de 3 g, não havendo justificativa para aumento de dose em obesos. O uso de uma estratégia translacional permitiu a utilização do modelo popPK de ratos para previsão dos desfechos profiláticos da CFZ em pacientes obesos.