Polimorfismos da região promotora do gene CCR5 em lúpus eritematoso sistêmico - Oliveira, Amanda Henrique de (2023)
Introdução: Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença autoimune inflamatória crônica e complexa caracterizada por atividade anormal das células B e T [1, 2], produção de autoanticorpos e deposição de imunocomplexos, levando a dano tecidual. Vários estudos têm abordado o papel das quimiocinas e seus receptores em LES, porém não há consenso quanto ao seu envolvimento na patogênese da doença. Entretanto, Mamtani et al descreveram a importante associação dos haplótipos humanos da região promotora do CCR5 (HH) HHE e HHG*2 com o risco de desenvolvimento de LES, enquanto HHF*1 foi indicado como possível protetor da mesma [17]. Objetivo: O presente trabalho visa investigar o possível papel de polimorfismos da região promotora do gene CCR5 no desenvolvimento e desfecho de LES através da comparação dos genótipos e haplótipos de pacientes vs controles pareados etnicamente. Além disso, será investigada uma variante do gene CCR2 fortemente associada ao gene CCR5. Métodos e Resultados: Este estudo incluiu 382 pacientes com LES (289 classificados como de origem europeia e 93 de origem africana) e 375 controles (243 de origem europeia e 132 de origem africana) genotipados para CCR2-64I G>A (rs1799864), CCR5-59353 C> T (rs1799988), CCR5-59356 C>T (rs41469351), CCR5-59402 A>G (rs1800023) e CCR5-59653 C>T (rs1800024) polimorfismos através de PCR-RFLP e sequenciamento direto. Dados anteriores de CCR5Δ32 foram incluídos no estudo para inferir os haplótipos e como um possível fator de confusão na regressão logística binária. Nossos resultados indicaram que CCR5Δ32 e as frequências reduzidas do haplótipo HHG*2 em pacientes de origem europeia estavam associados ao desenvolvimento da doença (p=0,001; OR 3,5; 95% CI 1,6- 7,5 e 2,0%,vs. 7,2% residual p= 2,9E-5, respectivamente). Em pacientes de origem 7 africana, as frequências dos haplótipos HHA/HHB, HHC e HHG*2 diferiram entre pacientes e controles (10% versus 20,5%, residual p= 0,003; 29,4%vs. 17,4%, residual p=0,003 e 3,9%vs. 0,8%, residual p=0,023; respectivamente). Considerando as manifestações clínicas da doença, a presença de CCR5Δ32 foi confirmada como fator de suscetibilidade para nefrite classe IV no grupo de origem africana e quando os pacientes foram considerados em conjunto (p corrigido=0,012; OR 3,0; 95% CI 3,0-333,3 e p corrigido= 0,0006; OR 6.8; 95%IC 1,9-2,48, respectivamente). Conclusão: Este estudo indica que os polimorfismos da região promotora do gene CCR5 são importantes modificadores da doença em LES. Os dados atuais reforçam o polimorfismo CCR5Δ32 como fator protetor para o desenvolvimento da doença em pacientes Euro-descendentes e como fator de suscetibilidade para nefrite classe IV em pacientes Afro-descendentes. Além disso, também descrevemos uma frequência reduzida de HHA/HHB e uma frequência aumentada de haplótipos HHC e HHG*2 em nossos pacientes Afro-descendentes, o que potencialmente reflete a expressão aumentada de CCR5 em subconjuntos de células específicos e a reduzida expressão de CCR5 em geral.