Avaliação do efeito da metformina nas alterações metabólicas, cognitivas e neuroquímicas associadas à hipercolesterolemia familiar - Nascimento, Natália Baltazar do (2022)
A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença prevalente que nos últimos anos vem sendo fortemente associada a alterações cerebrais características de doenças neurodegenerativas. A HF é causada por mutações no gene que codifica o receptor da lipoproteína de baixa densidade (LDLr), a principal carreadora de colesterol periférico. Estudos com camundongos nocautes para o LDLr (LDLr-/-) apontaram que a neuroinflamação e disfunção da barreira hematoencefálica (BHE) são eventos importantes no distúrbio cerebral associado à HF. Nesse sentido, foi demonstrado em camundongos LDLr-/- que a inibição da mTOR pode atenuar a quebra da BHE. Dessa forma, nesta dissertação nós hipotetizamos que a exposição dos animais modelos experimentais de HF à metformina, um fármaco que potencialmente modula a sinalização da mTOR via AMPK, poderia atenuar as alterações cerebrais causadas pela HF. Camundongos LDLr-/- e selvagens (WT) machos adultos receberam metformina (200 mg/Kg) ou salina diariamente por 30 dias. Todos os animais foram pesados semanalmente. Na última semana de tratamento, foram realizados o teste de campo aberto para avaliação da atividade locomotora e exploratória, os testes de reconhecimento e realocação de objetos para avaliação da memória e o teste de suspensão pela cauda para avaliação do fenótipo depressivo. Uma coorte de animais foi eutanasiada por exsanguinação via punção cardíaca ao fim do tratamento. Na sequência, o plasma heparinizado foi usado para dosagem de colesterol total e triglicerídeos. Outra coorte de animais foi perfundida com paraformaldeído para a coleta de cérebros fixados. O colesterol total dos camundongos LDLr-/- se mostrou aumentado em relação aos grupos WT. O tratamento com metformina aumentou os triglicerídeos e diminuiu o peso corporal nos camundongos LDLr-/- em comparação com os animais administrados com salina. Os camundongos LDLr-/- mostraram atividade hiperlocomotora, danos cognitivos e um fenótipo depressivo, o que foi parcialmente atenuado pela metformina. Não se observou diferença significativa entre os grupos com relação à imunorreatividade microglial no córtex pré-frontal ou hipocampo, mas a metformina pareceu melhorar a astrogliose no hipocampo de camundongos LDLr-/-. No geral, o tratamento com metformina mostrou efeito promissor contra o dano de memória e a reatividade astroglial observados em camundongos LDLr-/-, independentemente da redução do colesterol plasmático.