Aspectos genéticos no transtorno do pânico - Dreher, Carolina Blaya (2008)
A herdabilidade estimada do Transtorno do Pânico (TP) é de 28 a 43%, embora ainda permaneça como questão de pesquisa quais os genes envolvidos na sua etiologia. A busca dos genes candidatos para os estudos de associação geralmente é baseada em moléculas envolvidas no tratamento farmacológico, nos agentes que induzem ataques de pânico ou nos estudos de neuroimagem. Genes relacionados ao sistema serotoninérgico, noradrenérgico, eixo hipotálamohipófise- adrenal, entre outros, já foram investigados no TP. Os resultados são ainda pouco conclusivos. Para ampliar o conhecimento nessa área, foram realizados quatro estudos nessa tese. O polimorfismo no promotor do gene transportador da serotonina (5- HTTLPR) foi estudado por alguns autores no TP. Realizamos então o estudo 1, que é composto pela revisão sistemática e meta-análise dos estudos de casocontrole que avaliaram esse gene no TP. Foram revisados artigos publicados entre janeiro de 1996 e abril de 2007 nas bases PubMed, PsychInfo, Lilacs e ISI. Identificou-se 19 artigos potenciais, e foram incluídos na análise 10 estudos. Não houve associação do gene 5-HTTLPR e o TP (OR=0,91, CI95% 0,80 to 1,03, p=0,14). Três subanálises divididas de acordo com a etnia, qualidade do grupo controle e comorbidade com Agorafobia também não encontraram qualquer associação. Entretanto essa análise não possui poder para identificar associações de menor magnitude, e mais estudos são necessários. O estudo 2 foi realizado para avaliar a associação entre polimorfismos nos genes 5-HTTLPR e receptores da serotonina 1A (HTR1A) e 2A (HTR2A) e o TP, bem como a interação com dois fatores ambientais previamente associados ao transtorno: trauma e parentagem na infância. Foram incluídos 107 pacientes e 125 controles. O gene HTR1A foi associado ao TP na análise de grupo corrigido para o experimento (p2=0,027). Três SNPs desse gene foram associados ao TP. Na análise de haplótipo pode-se identificar um haplótipo associado ao TP (p=0,008), e outro protetor para o TP (p=0,004). Na análise de interação, identificou-se que polimorfismos no gene HTR2A (rs6311 e rs6313), influenciado por ótima parentagem paterna, conferia proteção ao TP. Essa interação permaneceu significativa após a correção de Bonferroni. Não houve associação do TP com o 5-HTTLPR mesmo considerando a interação com trauma na infância. Esse estudo replica achados prévios de associação do TP com o HTR1A e também reforça a evidência de interação gene-ambiente do HTR2A com parentagem, que possivelmente influencia a capacidade dos sujeitos de usarem as experiências familiares como suporte.O estudo 3 avaliou o TP com o EF-hand domain containing 2 (EFHC2), um gene previamente associado à percepção do medo. Nesse estudo foram incluídos 127 pacientes e 132 controles. Um dos 8 marcadores do EFHC2 (rs1562875) foi associado ao TP, e também a dois outros fenótipos intermediários associados à ansiedade: comportamento inibido e temperamento evitação de dano. Se forreplicado, esse achado pode colaborar para a elucidação do mecanismo neurobiológico do medo. O estudo 4 avaliou polimorfismos em 7 genes previamente envolvidos na ansiedade (BDNF, CREB1, RGS2, CRHR1, 5-HTTLPR, HTR2A, HTR1A) com a resposta à terapia cognitivo-comportamental (TCC) no TP. Foram incluídos 74 pacientes com TP resistentes a quatro meses de tratamento prévio com antidepressivos que fizeram TCC em grupo. Na análise de grupo, houve associação do CREB1 com melhora em 1 ano de seguimento (p= 0,016). Dois dos 5 marcadores do CREB1 estiveram associados a esse desfecho (rs7594560, p=0,003 e rs2253206, p=0,021), mas não permaneceram associados após a correção por permutação. Na análise de haplótipos, um dos dez haplótipos esteve associado à melhor resposta nesse mesmo período. Apesar do limitado tamanho amostral esse estudo promoveu evidências preliminares da associação do CREB1 na resposta à TCC. Por fim, essa tese versa sobre alguns aspectos relacionados ao TP, abrangendo revisão sistemática da literatura, estudos de associação, de interação gene-ambiente e de resposta à TCC. Esses artigos estão de acordo com propostas atuais de estudos em genética, incluindo a pesquisa de vários genes e a análise de múltiplos marcadores que buscam aumentar o conhecimento dos fatores genéticos associados ao TP.