Análise das características estruturais de derivados de indolocarbazolas envolvidas na complexação a receptores alvo - Fontana, Crisciele (2022)
Indolocarbazolas (ICZs) são produtos naturais glicosilados com amplas diversidade química e espectro de atividade biológica, notadamente, antitumoral, antimicrobiana e antiviral. Por diferentes abordagens sintéticas, esta classe de pequenos ligantes é complementada com uma variedade de modificações químicas que visam melhorar sua biodisponibilidade e especificidade. Embora sejam conhecidos complexos de ICZs com proteínas alvo, apoiando a otimização das propriedades bioativas dos ligantes baseada em estrutura, as proprie- dades conformacionais dos substituintes flexíveis em ICZs, como carboidratos, ainda são parcialmente inacessíveis aos métodos clássicos de biologia estrutural. Como complemento a esses métodos, cálculos de mecânica molecular podem oferecer dados exclusivos para acessar o conjunto conformacional de moléculas flexíveis e fornecer detalhes estruturais úteis para melhorar os recursos terapêuticos por meio de relações conformação-atividade e estrutura-atividade. A fim de avaliar as características conformacionais de ICZs e suas interações no solvente aquoso, simulações de dinâmica molecular foram realizadas através do campo de força GROMOS. Parâmetros específicos para a descrição de ICZs foram derivados de cálculos quânticos e ajustados a dados experimentais de espectroscopia de ressonância magnética nuclear para reproduzir na mecânica molecular a flexibilidade e o potencial eletrostático envolvido na interação intermolecular desses ligantes. Cálculos de metadinâmica apoiaram a amostragem ampliada dos sistemas e elucidaram o conjunto conformacional das estruturas. A partir dos novos parâmetros topológicos, foram realizadas simulações de 30 derivados de ICZs com diferentes padrões de substituição e porções sacarídicas. Algumas variações na rede de substituição mostraram estar envolvidas em modificações nas características de interação com a água e liberdade rotacional de diedros. A frequente interconversão entre confôrmeros de carboidratos ampliou a percepção do espaço conformacional de ICZs em solução, enquanto concorda bem com o princípio de seleção conformacional do ligante para a complexação ao alvo e revela o caráter limitante das técnicas experimentais clássicas para a descrição da conformação dessas moléculas. A presença de substituintes halogênicos e a combinação de grupos polares vizinhos aumentam a afinidade para ligações de hidrogênio com o solvente, o que pode afetar a energia livre de complexação a proteínas alvo, devido a variações nos custos energéticos de dessolvatação. O uso de simulações computacionais com parâmetros calibrados para dados experimentais pode fornecer informações precisas da dinâmica de ICZs em solução. A possibilidade única de acessar estados conformacionais e a disponibilidade para interações intermoleculares biologicamente relevantes pode orientar o desenho racional de ligantes com distribuição e seletividade melhoradas e assim, expandir o potencial terapêutico de ICZs.