Resveratrol e quercetina : avaliação da atividade antitumoral e dos mecanismos de ação em linhagens de gliomas in vitro e em um modelo de implante de gliomas in vivo - Zamin, Lauren Lúcia (2010)
Dentre os tumores cerebrais primários, o glioblastoma (GBM) é o mais comum, apresentando alta taxa de mortalidade e morbidade. O tratamento convencional desses tumores tem surtido pouco efeito, com alta taxa de recorrência e progressão da doença. Neste trabalho, buscou-se aprimorar o conhecimento sobre a biologia destes tumores e, utilizando polifenóis amplamente distribuídos na natureza, procurar novas formas de terapia. Nesta tese demonstrou-se que o tratamento com resveratrol e quercetina diminuíram o número de células de maneira tempo e dose dependente em linhagens de GBM humano (U87 e U138), de camundongo (GL261) e de rato (C6), sendo a última a mais sensível e a utilizada neste trabalho. Esse efeito foi observado apenas em linhagens tumorais, não ocorrendo em cultura primária de astrócitos. Resveratrol em altas doses (50 M) induziu apoptose, necrose e parada no ciclo celular. Agudamente, o tratamento com doses baixas de resvetraol (10 M) mais quercetina (25 M) – 24 a 72 h - induziu apoptose, enquanto cronicamente – 12 dias – induziu senescência celular. Esses efeitos não ocorreram quando esses compostos foram utilizados isoladamente. Até então, a indução de senescência pela combinação destes compostos não tinha sido demonstrada. Como provável mecanismo de ação demonstrou-se que o tratamento combinado destes polifenóis induziu senescência através da indução de quebra dupla de DNA e ativação da via da p53. O tratamento com as drogas isoladas não induziu dano ao DNA. A partir de então, investigou-se o efeito destes compostos em um modelo in vivo de implante de gliomas em ratos. Inesperadamente, a quercetina (50 mg/kg/dia intraperitoneal (i.p.)) induziu aumento do volume tumoral, o que não foi observado com o resveratrol (30 mg/kg/dia i.p.) e com a combinação de resveratrol mais quercetina. Para explicar este efeito prevalente do resveratrol nós elaboramos as seguintes hipóteses: 1. necrose/angiogênese: por diminuir a necrose o resveratrol pode ter diminuido a angiogênese, que pode ter sido aumentada pela quercetina; 2. Modulação do sistema imunológico: a quercetina foi capaz de imunussuprimir os animais (por diminuir a proliferação das células T-periféricas após estimulação por fitohemaglutinina e concanavalina A) e a combinação de resveratrol mais quercetina aumentou a estimulação das células T periféricas. Hipoteticamente, atribuiu-se a divergência entre o efeito antitumoral in vitro e in vivo à ausência de senescência neste último, o que pode ser indicado pela ausência da diminuição do índice mitótico. Além disso, o estresse da cultura, um fator indutor de senescência celular, é perdido no modelo in vivo. Com base nos resultados aqui apresentados concluí-se que o resveratrol e a quercetina possuem um potencial antitumoral em gliomas in vitro que precisa de estudos mais aprofundados in vivo para melhorar o conhecimento dos efeitos exercidos por estes afim de se estabelecer uma dose segura para o tratamento dessa e de outras doenças para as quais essas moléculas possam vir a ser utilizadas.