Avaliação da influência do tratamento com bezafibrato sobre os efeitos do ácido 3-metilglutárico na homeostase redox e energética em cérebro e fígado de ratos jovens - Rosa Júnior, Nevton Teixeira da (2021)
O acúmulo tecidual do ácido 3-metilglutárico (MGA) é um achado bioquímico característico de um grupo de doenças conhecidas como acidúria 3- metilglutacônica (MGTA), bem como da acidúria 3-hidróxi-3-metilglutárica (HMGA). Tanto as MGTA quanto a HMGA são doenças genéticas de herança autossômica recessiva cujos sintomas podem aparecer na infância ou na adolescência. Os pacientes geralmente apresentam anormalidades no cérebro, fígado e coração. Considerando que os mecanismos responsáveis pelo dano tecidual encontrado nessas doenças não estão totalmente estabelecidos, esta tese avaliou os efeitos da administração de MGA sobre o metabolismo energético, estresse oxidativo, biogênese mitocondrial e vias metabólicas relacionadas em córtex cerebral e fígado de ratos. Além disso, investigamos os efeitos do bezafibrato (BEZ), uma molécula potencialmente protetora, frente aos efeitos de MGA visto que o tratamento para as MGTA e a HMGA é bastante limitado. Para isso, ratos Wistar jovens receberam um pré-tratamento por gavagem com óleo de milho ou BEZ (30 ou 100mg/kg/dia) por sete dias, uma vez ao dia. No 30° dia de vida, os animais receberam, após 1 h da gavagem com óleo (veículo) ou BEZ, três injeções intraperitoneais de MGA ou NaCl (primeira injeção de 10μmol.g-1 seguida de duas de 5μmol.g-1) com intervalo de 90 minutos entre as injeções. Após eutanásia dos ratos, o córtex cerebral e o fígado foram usados para avaliar os parâmetros. O MGA aumentou os níveis de malondialdeído e o conteúdo de heme oxigenase-1 e ainda modulou a atividade de algumas enzimas antioxidantes, indicando um quadro de estresse oxidativo. O MGA também diminuiu o conteúdo de glutationa no fígado. Foi visto ainda que o MGA alterou a atividade das enzimas da cadeia transportadora de elétrons em ambos os tecidos, sugerindo alterações na bioenergética. O MGA diminuiu o conteúdo nuclear do PGC-1α, principal regulador da biogênese mitocondrial, no cérebro e mostrou forte tendência em causar a mesma alteração no fígado. Além disso, o MGA diminuiu o conteúdo de sirtuína 1 nos dois tecidos, sendo esta uma proteína chave para ativação de PGC-1α. O MGA ainda diminuiu o conteúdo de Akt nos tecidos, indicando que alterações nesta via também podem estar prejudicando a ativação de PGC-1α. No que concerne especificamente ao córtex cerebral, o MGA também diminuiu o conteúdo de sinaptofisina e aumentou a fosforilação da Tau. Este ácido ainda aumentou a fosforilação da ERK1/2 e p38, e aumentou o conteúdo de AMPKα1, sendo este último também aumentado no fígado. No que diz respeito ao fígado, o MGA reduziu o conteúdo de PPARα nuclear em relação ao citosólico, e também alterou o conteúdo de mitofusina 1 e proteína relacionada à dinamina 1, indicando um prejuízo à dinâmica mitocondrial. Nossos dados sugerem uma toxicidade relevante do MGA neste modelo, causando disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e danos aos tecidos estudados. Além disso, nossos resultados mostraram que o BEZ exerceu efeitos benéficos na prevenção dos efeitos do MGA tanto no córtex cerebral quanto em fígado. Contudo, foi observado que o BEZ exerceu maior ação protetora no cérebro. Portanto, nossos dados sugerem que o MGA tem um papel importante na fisiopatologia dos danos cerebral e hepático verificados nos pacientes com MGTA e HMGA e que o BEZ pode ser considerado um fármaco promissor para o tratamento dessas patologias.