Impacto da hipercolesterolemia familiar e da metformina no metabolismo mitocondrial cardíaco em camundongos : uma avaliação experimental - Padilha, Alex Paulo Zeferino (2025)
As doenças cardiovasculares (DCV) representam a principal causa de mortalidade global. Um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento de DCV é a hipercolesterolemia, condição caracterizada pelos níveis séricos anormalmente elevados de colesterol, em especial o que está presente na lipoproteína de baixa densidade (LDL). Entre as formas de hipercolesterolemia, destaca-se a hipercolesterolemia familiar (HF), doença hereditária causada por mutações no gene que codifica o receptor da LDL (LDLr), sendo essa mutação associada fortemente a o desenvolvimento de DCV aterosclerotica (DCVA). Diversos estudos já mostram a relação entre a hipercolesterolemia e a disfunção mitocondrial, apontando que o dano por estresse oxidativo mitocondrial, disfunção da dinâmica mitocondrial e suprimento de energia precedem as DCV como a aterosclerose. De particular importância, o gerenciamento de hipercolesterolemia é por meio do uso de estatinas, entretanto em muitos casos essa abordagem não é suficiente, necessitando de terapias complementares. Sendo assim, a presente dissertação teve como principal objetivo estudar o impacto da HF e o potencial efeito da metformina, um fármaco que atua diretamente nas mitocôndrias, na função e no metabolismo cardíaco. Para isso, camundongos C57BL/6 selvagens e nocautes para o receptor de lipoproteina de baixa densidade (LDLr-/- ) adultos jovens, foram submetidos a um protocolo de tratamento diário com metformina (200 mg/kg), administrada por gavagem oral durante 30 dias. Os animais foram pesados semanalmente, com monitoramento do consumo de ração e aferição da glicemia em jejum antes e após o tratamento. Ao final do tratamento, uma parte dos animais foi submetida a análises ecocardiográficas. Adicionalmente, análises bioquímicas foram realizadas no tecido cardíaco e no plasma. Por fim, foram realizadas análises histopatológicas nos tecidos hepático e adiposo. Os camundongos LDLr-/- não apresentaram alterações na funcionalidade ou morfologia cardíaca, tampouco alterações histopatológicas nos tecidos periféricos, incluindo o fígado e o tecido adiposo branco epididimal. No entanto, o modelo de HF revelou um comprometimento na atividade antioxidante do tecido cardíaco, evidenciado pela redução na atividade das enzimas superóxido dismutase (SOD), glutationa peroxidase (GPx) e glutationa redutase (GR). Além disso, o tecido cardíaco dos camundongos LDLr-/- exibiu uma modulação nos componentes da respiração mitocondrial, com aumento na atividade de enzimas do ciclo do ácido cítrico (TCA) e da cadeia transportadora de elétrons (ETC). Esse fenômeno esteve associado a um aumento do imunoconteúdo da proteína de fragmentação mitocondrial DRP1. A intervenção farmacológica com metformina demonstrou melhorar a atividade respiratória mitocondrial nos camundongos LDLr-/- e aumentar o imunoconteúdo de AMPK no tecido cardíaco dos animais C57BL/6 selvagens. Além disso, a metformina reduziu os níveis de glicemia nos camundongos LDLr-/-, embora tenha induzido um efeito pró-inflamatório no tecido hepático dos animais de ambas as linhagens. Assim, nossos achados indicam que a HF impacta o metabolismo energético cardíaco, e o tratamento com metformina mostrou-se promissor na modulação do metabolismo mitocondrial nos animais.