A heterogeneidade da ataxia espino-cerebelar tipo 2 caracterização clínica e genes modificadores - Monte, Thais Lampert (2019)
A ataxia espino-cerebelar tipo 2 (SCA2) é causada por uma sequência repetitiva CAG expandida no gene ATXN2. Caracteriza-se por ataxia cerebelar de início na vida adulta e de gradual instalação. Sacadas oculares lentas e neuropatia periférica são achados associados quase universais, enquanto distúrbios cognitivos, amiotrofia, distonia e parkinsonismo podem eventualmente acontecer, entre outras manifestações. O fator causal mais estudado para a variação de apresentação clínica tem sido o tamanho da sequência repetitiva CAG expandida (CAGexp). O CAGexp explica 25 a 57% da variabilidade da idade de início dos sintomas. Já sua associação com a velocidade de progressão dos déficits atáxicos é matéria controversa na literatura. Entre os fatores que podem influenciar na variabilidade do fenótipo, listamos a própria idade de início, a duração da doença e possíveis genes modificadores. Existem instrumentos validados para a avaliação das manifestações atáxicas na SCA2, mas não há um instrumento que forneça uma boa avaliação dos déficits neurológicos gerais da SCA2. Há poucos estudos prospectivos longitudinais e os mesmos têm medido a história natural da SCA2 predominantemente através da progressão da ataxia. Estes estudos priorizaram uma única modelagem estatística, na qual as variações observadas durante a duração do próprio estudo são medidas, e o efeito da duração da doença, em si, sobre a deterioração neurológica, tem um papel menos detectável. Objetivos: Geral: Descrever a variação das manifestações neurológicas da SCA2 tanto entre diferentes sujeitos afetados como no tempo e investigar se genes candidatos interferem na determinação dessa variabilidade. Específicos 1) Validar uma escala neurológica mais abrangente- a Neurological Examination Score for the assessment of Spinocerebellar Ataxias (NESSCA) - para seu uso na SCA2. 2). Descrever a ocorrência dos sub-fenótipos: parkinsonismo, deterioração cognitiva, amiotrofia e distonia na SCA2. 3) Avaliar e identificar um perfil de alterações cognitivas nos pacientes portadores de SCA2 através das escalas Mini Mental State Examination (MMSE) e Montreal Cognitive Assessment (MOCA). 4) Descrever as velocidades de progressão dos aspectos neurológicos gerais e cognitivos entre duas observações longitudinais, através das escalas Scale for Assessment and Rating of Ataxia (SARA), NESSCA, SCA Functional-Index (SCAFI) e Composite-Cerebellar- Functional-Score (CCFS) e das escalas cognitivas MMSE e MOCA. 5) Correlacionar as variações fenotípicas descritas nos objetivos 2, 3 e 4 com fatores de risco já aceitos, como o CAGexp, a idade de início e a duração da doença, e também com os genes candidatos a modificadores CACNA1A, ATXN1, ATXN3, ATXN7 e RAI1, avaliados através do tamanho de suas sequências repetitivas CAG normais, e o gene mitocondrial ND3, avaliado através do polimorfismo A10398G. Material e Métodos: Este projeto consistiu em dois estudos aninhados: Um estudo transversal, no qual casos SCA2 sintomáticos foram estudados. Os resultados clínicos obtidos no baseline foram correlacionados com as variáveis independentes em estudo. Um estudo longitudinal, no qual a observação da mesma coorte SCA2 em 12 meses de estudo permitiu sua descrição prospectiva. Foram convidados todos os indivíduos sintomáticos com diagnóstico molecular de SCA2 dos ambulatórios de neurogenética do HCPA, em Porto Alegre, dos ambulatórios da UNIFESP, em São Paulo, e do Hospital Gaffrée- Guinle, no Rio de Janeiro. Após darem seu consentimento, foram coletados dados como idade, idade de início do primeiro sintoma e idade de início da marcha atáxica. Depois foram avaliados através das escalas motoras SARA, NESSCA, SCAFI e CCFS; escalas cognitivas MMSE e MOCA; e escalas de humor Beck Depression Inventory (BDI). Extração de DNA e ulterior análise dos genes de interesse foi realizada em todos os sujeitos da pesquisa. Os sujeitos foram reavaliados em 12 meses para repetição das escalas. Além destas, a impressão clínica global do paciente (PGI) quanto ao seu estado neurológico foi também obtida. As propriedades psicométricas da NESSCA foram averiguadas no contexto da SCA2, uma vez que suas qualidades intrínsecas (sua confiabilidade) já estavam bem estabelecidas. Sua validade externa para a SCA2 foi medida, comparada com a duração da doença e com escalas de gravidade já validadas (SARA, SCAFI e CCFS). Sua responsividade à mudança foi medida em 12 meses e foi comparada à responsividade à mudança das escalas SARA, SCAFI e CCFS. Na avaliação baseline, os pacientes foram classificados pela presença dos sub-fenótipos: parkinsonismo, deterioração cognitiva, amiotrofia e distonia. Para detectarmos a existência de fatores de risco para estas complicações, os subgrupos com e sem cada um destes fenótipos foram comparados em relação à distribuição das variáveis independentes: idade, sexo, idade de início dos sintomas, duração da doença, o número de repetições CAG nos genes ATXN1, ATXN2, ATXN3, ATXN7, CACNA1A e RAI1 e o polimorfismo mitocondrial A10908G. Finalmente, as taxas de progressão da NESSCA, da SARA, da SCAFI, da CCFS, do MMSE e da MOCA foram medidas ao longo do tempo. Para se determinar se a progressão seria linear ou não, duas maneiras de medir a progressão foram realizadas: a variação durante a duração do estudo e a variação em um modelo que incluiu a duração total dos sintomas deste o seu início. Finalmente, o efeito dos fatores de risco em estudo sobre as taxas de progressão foi medido através de estratificações do grupo de sujeitos quanto à idade, sexo, idade de início dos sintomas e duração da doença, o número de repetições CAG nos genes ATXN1, ATXN2, ATXN3, ATXN7, CACNA1A, RAI1 e polimorfismo mitocondrial 10908 A/G. Resultados: 49 pacientes foram avaliados. A NESSCA correlacionou-se com outros parâmetros clínicos e escalas de gravidade como duração da doença (r=0,55, p<0,0001), tamanho de CAG expandido (rho=0,32, p=0,003) e SARA (r=0,63 p<0,0001). A duração da doença e o CAGexp determinaram 44% da variação da NESSCA. A idade de início da ataxia, CAGexp e duração da doença determinaram 53% da SARA. Apesar de válida para uso na SCA2, não demonstrou boa responsividade a mudança em 1 ano - delta NESSCA, de acordo com Patient Global Impression of Change (AUC 0.63 CI95%).Em relação aos sub-fenótipos, 33% dos pacientes apresentaram parkinsonismo, 16% apresentaram distonia e ambos foram associados a maiores CAGexp (p<0,005 e 0,006). Amiotrofia ocorreu em 14% dos indivíduos e não se correlacionou com nenhuma variável clínica estudada. Declínio cognitivo foi detectado em 24% da amostra através do MMSE e esteve associado ao polimorfismo mitocondrial 10398G, sendo que 83% dos pacientes com declínio cognitivo e 34% dos pacientes sem declínio cognitivo apresentavam o alelo G (p=0,003). Quarenta e nove pacientes foram avaliados no baseline e destes, 38 foram reavaliados em 1 ano. Em média (DP) os modelos de duração do estudo e duração da doença corresponderam a 13 meses (2,16) e 14 anos (6,66) de vida, respectivamente. A SARA demonstrou progressão de 1.75 (CI 95%: 0. A NESSCA progrediu 1.45 (CI 95%: 0.74-2.16) versus 0.41 (95% CI 0.24 a 0.59) pontos/ano nos modelos acima. Para entender esta discrepância, as taxas de progressão na duração do estudo foram sobrepostas à duração da doença, podendo ser observada uma aceleração após 10 anos de evolução. Os escores da SARA demonstraram progressão de 0.35 antes e 2.45 pontos/ano após 10 anos de doença (p = 0.013). O perfil cognitivo dos 49 pacientes foi avaliado através do MMSE e MOCA. Embora 76% dos pacientes apresentassem escores dentro da normalidade no MMSE, 85% dos pacientes apresentavam escores alterados no MOCA, com déficits nas funções executivas, memória verbal, linguagem e funções visuo-espaciais. O declínio cognitivo correlacionou-se com a gravidade nas escalas motoras (p<0,02). Os escores no MOCA correlacionaram-se com a duração da doença (p=0,023). Após 1 ano, apesar da progressão nos escores nas escalas motoras, não houve progressão significativa nos escores cognitivos. Conclusões: NESSCA foi validada para utilização na SCA2, no entanto por não apresentar boa responsividade à mudança em um ano, deve ser utilizada como desfecho secundário em futuros estudos clínicos. O estudo de sub-fenótipos parece ser uma estratégia válida para estudo de fatores modificadores de doença. Entre os resultados, algumas associações como distonia e maiores CAGexp corroboram estudos anteriores, enquanto a associação de parkinsonismo e maiores CAGexp discordou de outros dados encontrados na literatura, indicando que devam ser melhor avaliadas em futuros estudos. A associação observada entre declínio cognitivo e o alelo G do complexo mitocondrial 10398 é inédita e deverá ser confirmada em estudos prospectivos posteriores. A progressão da SCA2 medida pela SARA e NESSCA não é constante durante a evolução da doença, sugerindo-se que as fases mais precoces apresentem evolução mais lenta. Estas diferenças devem ser levadas em consideração no planejamento de futuros estudos prospectivos observacionais ou de intervenção, especialmente no cálculo do tamanho amostral, critérios de inclusão e duração do estudo. Nosso estudo sugere que o MOCA é útil na avaliação das funções cognitivas em pacientes com SCA2 com avaliação abrangente e mais complexa de funções executivas, memória verbal, linguagem e funções visuo-espaciais, demonstrando taxas de disfunção cognitiva em 85% dos pacientes SCA2. Embora haja correlação entre os escores cognitivos e motores, o estudo mostra uma clara dissociação entre a progressão dos declínios motores e cognitivos, sugerindo que estes “progridam” em padrões diferentes de comprometimento.