Papel dos receptores RAGE e TLR4 na toxicidade induzida por 6-hidroxidopamina em linhagem SH-SY5Y diferenciada - Bittencourt, Reykla Ramon (2023)
A Doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa progressiva, e sua incidência aumenta proporcionalmente em relação ao aumento da expectativa de vida populacional. Disfunção mitocondrial, estresse oxidativo, excitotoxicidade e neuroinflamação crônica são alguns dos mecanismos que levam à degeneração progressiva dos neurônios dopaminérgicos da substância nigra pars compacta, uma das características fisiopatológicas da DP. O RAGE é um receptor transmembrana, com capacidade de reconhecimento multiligante e a indução da sua expressão nas células, ativa importantes vias de sinalização associadas ao estresse oxidativo e neuroinflamação. O TLR4, um receptor de membrana, possui um desempenho crucial durante processos inflamatórios. Sua estimulação excessiva está associada a produção mediadores próinflamatórios estando implicado em diversos estudos sobre progressão da neurodegeneração. A cooperação RAGE e TLR4 resulta na perpetuação de suas expressões, aumentando a sua atividade e promovendo uma sustentação da inflamação, devido a ativação sinérgica de suas vias de sinalização. Até o momento, a cooperação entre RAGE e TLR4 no neurônio é menos explorada, criando uma importante lacuna sobre o potencial terapêutico do bloqueio dos receptores para abordagens na DP. Portanto, o objetivo desse estudo foi verificar o papel do RAGE e de TLR4 em um modelo in vitro da DP, bloqueando os receptores através da administração dos inibidores FPS-ZM1 e TAK-242, respectivamente, na linhagem celular SHSY5Y diferenciada por ácido retinóico exposta a 6-hidroxidopamina (6-OHDA). Os resultados mostram que houve uma interdependência entre RAGE e TLR4 em um contexto neuronal. Ainda, a 6-OHDA induziu o aumento da expressão do RAGE e de TLR4, bem como das citocinas TNFα e IL6. Além disso, a inibição do RAGE e TLR4 atenuou a neuroinflamação no modelo e foi capaz de suprimir a disfunção da atividade mitocondrial induzida pela 6-OHDA. Tais resultados sugerem que o crosstalk da sinalização de RAGE e de TLR4 controla eventos críticos para a manutenção da viabilidade neuronal em um contexto de toxicidade dopaminérgica, através do controle da expressão de citocinas pró-inflamatórias que acontece provavelmente em respostas as disfunções mitocondriais.