Aspectos epidemiológicos e moleculares da epilepsia : análise da mortalidade por epilepsia no Brasil e de mecanismos moleculares em um estudo de biologia de sistemas - Weyh, Aline (2023)
Introdução: A epilepsia é uma doença neurológica crônica comum, que afeta pessoas em uma diversidade geográfica, cultural, étnica, etária e de gênero. Caracterizada por crises recorrentes não provocadas, possui uma gama de etiologias e sua relevância econômica e social despertaram grande interesse. Essa variedade de fatores dificulta o efetivo diagnóstico e prognóstico da doença, cujo risco de mortalidade é superior à população em geral. Todavia, o Brasil carece de levantamentos atualizados sobre a mortalidade pela doença. Dentre os tipos mais comuns de epilepsia, a do lobo temporal é a mais propensa a farmacorresistência e refratariedade, instigando pesquisas na identificação de novos biomarcadores. A epilepsia, ainda, é observada por estar associada a outras patologias, contudo, as implicações exatas destas relações permanecem desconhecidas. Portanto, além de dados epidemiológicos, há uma necessidade de novas investigações moleculares de base da doença e seus mecanismos biológicos. Objetivos: Este estudo visa contribuir na atualização dos dados de mortalidade por epilepsia no Brasil em comparação com outras doenças e países desenvolvidos nas duas últimas décadas. Ainda, procuramos identificar potenciais genes e miRNAs envolvidos na epilepsia através de uma abordagem de biologia de sistemas. Métodos: Esta pesquisa utilizou inteiramente dados públicos e de livre acesso. Análises de mortalidade por epilepsia no Brasil foram baseadas em dados coletados do Sistema de Informações sobre Mortalidade do Ministério da Saúde (SIM/MS), do Departamento de Informática do Sistema Único de Saúde (DATASUS) e do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE). Dados dos EUA foram obtidos do Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC Wonder). O período analisado foi de 2000 a 2021 e as variáveis sexo e grupo etário foram utilizados. Os dados foram processados no programa Microsoft Office Excel 2010. Já os dados de expressão gênica do Gene Expression Omnibus (GEO) foram usados para gerar uma lista de genes e miRNAs associados à epilepsia. Os bancos de dados TarBase e miRTarBase também foram consultados na identificação de miRNAs, enquanto a construção da rede de interações foi baseada nas ferramentas STRING e Cytoscape. Resultados: A taxa de mortalidade por epilepsia no Brasil no período de 2000 a 2021 foi de 1,17 mortes para cada 100.000 habitantes (IC 95%: 1,04 – 1,29), totalizando 50.571 óbitos registrados, sendo que destes, 11,33% (5.717) foram em decorrência de estado de mal epiléptico (CID 10 – G41). Observou-se aumento da mortalidade de 1,19 vezes (0,89/100.000 em 2000 para 1,95/100.000 em 2021) com predominância masculina de 65% (32.944). Ainda, 34% dos óbitos registrados pela doença ocorreram em indivíduos com idade entre 40 e 59 anos (16.930). A epilepsia (CID 10 – G40) contribui com 7,4% (44.754) da carga geral de doenças neurológicas no Brasil no período e 0,2% (3.650) do número total de mortes no país em 2021. Para os EUA, menores taxas e números notificados de óbitos por epilepsia foram registrados (0,64/100.000 [IC 95%: 0,55 – 0,73] e 44.136, respectivamente), embora igualmente observou-se aumento da mortalidade no período com 140,43% (0,47/100.000 em 2000 para 1,13/100.000 em 2021). No estudo molecular, identificamos 16 genes desregulados compartilhados em quatro estudos de amostras de tecido epiléptico. Sugere-se que estes genes estejam envolvidos na plasticidade sináptica, regulação de íons, inibição de dano oxidativo, neuroinflamação e proteção ou indução de neurotoxicidade. Com o TarBase, identificou-se 354 miRNAs que interagem com 795 genes em epilepsia, enquanto o miRTarBase identifica 633 miRNAs distintos interagindo com 1.606 genes diferentes. Para as interações com os 16 genes em comum, cinco miRNAs únicos foram identificados pelo TarBase e oito para o miRTarBase. Esses miRNAs são descritos como reguladores da resposta imune e inflamatória, apoptose neuronal, envolvidos na resistência a drogas e suscetibilidade a crises epilépticas. Conclusão: Homens e idade avançada são o grupo de maior risco para morte por epilepsia no Brasil e esta já ocupa a terceira posição entre as causas neurológicas que mais matam brasileiros. Embora em menores taxas, há uma tendência de crescimento da mortalidade no Brasil assim como também nos EUA, um país desenvolvido. Há necessidade de fortalecer a vigilância epidemiológica nacional, o controle e o melhor manejo da epilepsia no Brasil, com o enriquecimento dos sistemas de informação em saúde, cujos dados ainda possam estar sendo subnotificados. A análise de bioinformática realizada neste estudo, por outro lado, traz informações sobre genes e miRNAs envolvidos na epilepsia, bem como, possíveis mecanismos biológicos a serem explorados para uma melhor compreensão da doença. Aqui apresentamos 16 genes hub e miRNAs como hsa-miR-181a-5p, hsa-miR-193a-3p e hsa-miR-193b-3p, correlacionados com a patogênese e prognóstico da epilepsia, que podem contribuir com potenciais biomarcadores diagnósticos e prognósticos em estudos futuros.