Efeitos in vitro e ex vivo dos principais compostos acumulados nas acidemias isovalérica, 3-metilglutacônica e 3-hidroxi-3 metilglutárica sobre vários parâmetros do metabolismo energético em córtex cerebral de ratos jovens - Ribeiro, César Augusto João (2009)
As acidemias isovalérica (IVAcidemia), 3-metilglutacônica (MGTA) e 3- hidroxi-3-metilglutárica (HMGA) são doenças hereditárias neurometabólicas que afetam o catabolismo da leucina. Os pacientes afetados pela IVAcidemia apresentam acúmulo e excreção urinária aumentada dos ácidos isovalérico (IVA), 3- hidroxiisovalérico (3-OHIVA) e da isovalerilglicina, ao passo que a MGTA é bioquimicamente caracterizada pelo acúmulo e aumento na excreção urinária dos ácidos 3-metilglutacônico (MGT), 3-metilglutárico (MGA) e 3-OHIVA. Os indivíduos afetados pela HMGA apresentam acúmulo e elevada excreção dos ácidos 3-hidroxi-3- metilglutárico (HMG), MGA, MGT e 3-OHIVA. Os pacientes afetados por essas doenças apresentam sintomas predominantemente neurológicos cujos mecanismos fisiopatogênicos envolvidos no dano cerebral são pouco conhecidos. No presente estudo, investigamos os efeitos in vitro dos metabólitos acumulados na IVAcidemia (IVA, 3-OHIVA e IVG), bem como da administração intracerebroventricular de IVA sobre importantes parâmetros do metabolismo energético em córtex cerebral de ratos jovens. Observamos efeitos inibitórios do IVA sobre o ciclo do ácido cítrico (produção de CO2 e citrato sintase), bem como sobre a atividade da enzima Na+,K+-ATPase, sugerindo que esse ácido orgânico pode causar disfunção mitocondrial e prejudicar a neurotransmissão. Além disso, demonstramos que os efeitos inibitórios causados pelo IVA, tanto in vitro quanto ex vivo, sobre a atividade da Na+,K+-ATPase foram prevenidos pela pré-incubação com trolox e creatina (ensaios in vitro) e pelo prétratamento (experimentos ex vivo) com creatina, respectivamente, sugerindo o envolvimento da formação de espécies reativas nesse efeito inibitório. Além disso, estudamos os efeitos in vitro dos metabólitos acumulados na MGTA sobre parâmetros do metabolismo energético em córtex cerebral de ratos jovens. Nossos resultados demonstraram que tanto o MGT quanto o MGA não causaram qualquer alteração in vitro nos parâmetros de metabolismo energético examinados (produção de CO2 a partir de glicose, atividade dos complexos da cadeia de transporte de elétrons e das enzimas creatina quinase e Na+,K+-ATPase), sugerindo assim que as alterações neurológicas apresentadas pelos pacientes afetados por essa doença não parecem ser devidas à redução na produção, na transferência ou na utilização de energia pelo cérebro. Finalmente, estudamos também os efeitos in vitro e da administração intracerebroventricular in vivo do HMG sobre alguns parâmetros do metabolismo energético em córtex cerebral de ratos jovens Demonstramos que o HMG não causa qualquer alteração tanto in vitro quanto ex vivo nos parâmetros analisados em córtex cerebral de ratos, indicando assim que o as alterações neurológicas apresentadas pelos pacientes não parecem ser devidas a inibições na produção, na transferência ou na utilização de energia pelo cérebro. Tomados em seu conjunto, os resultados presentes apontam para um efeito neurotóxico do IVA in vitro e in vivo, inibindo o metabolismo energético e provavelmente a neurotransmissão em córtex cerebral. Considerando-se que esse ácido orgânico acumula-se predominantemente na IVAcidemia, a mais severa das três doenças estudadas, é possível concluir que as convulsões frequentes e a atrofia cortical severa que acomete os pacientes afetados por essa doença possam ser devidos à inibição da produção de energia e da Na+,K+-ATPase, uma enzima crucial para a neurotransmissão glutamatérgica.